黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根茎，古代亦称为“黄耆”，其在祖国医学中的应用范围涉及脏腑气虚证、痹证、崩漏、疮疡等病证[1]。《五十二病方》记载：“黄耆治疗疽病，肉疽则倍用”[2]。《神农本草经》云：“味甘，微温，主痈疽久败创，排脓止痛······小儿百病”[3]。《医学起源》所言：“疮疡血脉不行，内托阴证疮疡必用之”[4]。黄芪广泛应用于痈疽疮疡，发挥补虚、活血化瘀、托毒排脓、敛疮生肌作用。现代药理学研究发现，黄芪成分复杂，含有多糖、黄酮类化合物、皂苷类化合物等多种成分，具有抗炎、抗氧化、提高免疫力等药理作用[5]。
皮肤作为最容易受到一系列外界应激因素挑战的器官，包括但不限于外伤、感染、微循环障碍等内外因素皆可导致皮肤组织频繁受损而形成创面。急性创面主要有外伤性伤口、烧烫伤、感染性伤口等，慢性创面包括糖尿病足溃疡、动静脉性溃疡、压力性溃疡等[6]。创面修复经历炎症反应、细胞增殖与迁移、基质沉积和组织重塑等多个阶段，包含炎症期、增殖期、重塑期，各阶段并非连续性进行，可相互重叠，是一个复杂且协调有序的动态级联过程[7]。黄芪及其主要活性成分参与修复的各阶段，本文就黄芪及其主要活性成分在创面修复的作用机制进行综述。
1 抗炎
1.1 调控炎症因子
组织受损后止血与凝血激活炎症级联反应，启动并贯穿整个修复过程，促炎因子与抗炎因子动态平衡维持正常炎症反应以推进创面修复[8-9]。黄芪及主要活性成分介导多通路发挥抑制炎症因子作用。Cui等[10]发现黄芪汤灌胃治疗肠黏膜损伤小鼠可显著降低白细胞介素（IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平，减轻脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）引起的肠黏膜炎性水肿。黄芪多糖（astragalus polysaccharid，APS）可抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核因子-κB（NF-κB）通路磷酸化，下调p38 MAPK、NF-κB蛋白表达，降低由LPS诱导鼻黏膜上皮细胞分泌的IL-1β、TNF-α等炎症因子的水平，明显缓解鼻黏膜上皮细胞的炎症损伤及凋亡[11]。崔梦迪等[12]研究发现，从黄芪中提取的黄芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）以剂量依赖方式发挥促大鼠慢性难愈合创面有效修复的作用，SIRT1作为沉默信息调节因子，参与炎症抑制，AS-Ⅳ通过上调SIRT1水平并下调下游蛋白NF-κB的表达，降低创面组织的TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA含量，调控创面炎症。
1.2 调控巨噬细胞极化状态
巨噬细胞是参与创面修复的免疫细胞，分为M1表型和M2表型。其在创面修复过程中的功能具有高度动态性，M1型具有强吞噬性及促炎活性，巨噬细胞在Th2细胞作用下转变为M2型，在创面修复后期发挥抗炎及促组织重塑的作用[13]。APS介导β-catenin/NF-κB信号通路参与巨噬细胞极化，通过上调β-catenin或下调NF-κB促M2型极化，上调IL-4、IL-10表达，抑制TNF-α、IL-1β等M1型标志物表达，减轻糖尿病溃疡大鼠过度炎症反应[14]。有研究发现，AS-Ⅳ局部外用于糖尿病创面小鼠可以增加F4/80+/CD206+细胞数量及M2表型标志物精氨酸酶1（Arginase-1）、YM1的表达，提高M2型激活因子IL-13表达，直接增加M2型数量，缩短炎症期，促1型糖尿病伤口修复[15]。付佳等[16]发现黄芪中的槲皮素调控M2型极化而发挥促愈的作用受浓度影响，40 mg/mL为最适宜浓度，过高反而抑制创面愈合。Chen等[17]发现毛蕊异黄酮葡萄糖苷（calycosin-7-glucoside，CG）通过介导ROS/AMPK/STAT6信号通路，增加线粒体膜电位，促巨噬细胞线粒体OXPHOS ATP产生，抑制糖酵解，促进M2型极化，发挥抗炎及组织修复作用而加速创面愈合。
2 抑菌及抗生物膜
持续细菌感染诱导过度炎症反应，细菌毒素及炎症产生的细胞毒性物质可导致细胞死亡，不利于创面愈合；细菌定植或感染消耗创面氧气、生长因子等伤口愈合所需物质延缓创面修复[18]；细菌生物膜作为微生物群落，其生物学特性使创面修复进程停滞在炎症期[19]。赵宏博等[20]发现黄芪醇提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有抑制作用，但黄芪水提取物及黄芪多糖无抑菌作用。连丽莎等[21]认为5~20 μg的黄芪提取液通过提高细胞通透性，增加细菌胞内抗生素浓度，抑制DNA解旋酶活性，与左氧氟沙星发挥协同抑菌作用，而单独外用无抑菌作用。由此认为黄芪的抑菌作用可能受提取方法、提取成分、浓度的影响。李雨芬等[22]发现回毒银花散中的单味药黄芪可通过抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的毒力因子α-溶血素（α-hemolysin，Hla）而减轻MRSA的溶血活性，并可在16 mg/mL的亚浓度下抑制MRSA生物膜形成，降低其侵袭能力。肖倩等[23]认为黄芪不仅抑制早期铜绿假单胞菌生物膜形成，对成熟的生物膜亦具有破坏性。
3 抗氧化应激
过量活性氧（ROS）直接造成蛋白质和脂质过氧化、DNA损伤，并可促细胞因子释放，诱导炎症级联反应而延缓愈合。ROS受抗氧化酶抑制，调控两者水平对创面修复至关重要。糖尿病患者的高级糖基化终产物（AGEs）增多诱导大量ROS生成，持续氧化应激阻碍创面修复进入增殖及重塑阶段[24]。临床研究发现[25]，静滴黄芪注射液可以降低糖尿病溃疡患者血清丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）含量，通过抑制氧化应激促溃疡愈合，疗效显著。高葡萄糖可增加角质形成细胞胞内ROS水平，导致细胞功能障碍及凋亡而抑制创面再上皮化，AS-Ⅳ可逆转高糖对TGF-β1的蛋白表达、Smad2及Smad3磷酸化的抑制，激活TGF-β/Smad信号通路改善角质形成细胞的氧化损伤[26]。核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是细胞内氧化还原稳态的关键转录因子，ROS积累驱动调节Nrf2，Nrf2则通过调控如血红素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、NADPH醌氧化还原酶（NADPH quinone oxidoreductase1，NQO1）等在内的下游靶基因抗氧化应激[27]。徐燕婷等[28]发现APS外用可激活Nrf2-HO-1/NQO1通路，上调创面Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达水平，提高难愈合创面大鼠血清的超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-Px活性，增强抗氧化能力而促大鼠难愈合创面修复。除此，何佳等[29]发现其也可介导TLR4/NF-κB信号通路抗氧化，修复溃疡性结肠炎大鼠肠黏膜损伤，且抗氧化能力与APS浓度具有相关性。
4 促血管生成
生长内皮细胞（OEC）具有显著血管生成能力。Qiu等[30]将OEC和原代人成骨细胞（POB）共培养，采用不同浓度的APS处理共培养系统，显著增加微血管数量，以0.4 mg/ml效果最佳，研究表明其可通过激活TLR信号通路促OEC的增殖与迁移，刺激细胞内血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、血小板衍生生长因子（PDGF-BB）的表达而诱导体外血管生成。Yang等[31]发现负载有APS的纤维组织支架可显著改善糖尿病大鼠皮肤创周微循环，微血管密度及内皮细胞增殖量与APS的负载量呈正相关。内皮祖细胞（EPCs）是血管内皮细胞的前体，其与间质干细胞（MSCs）皆通过分泌血管生长因子而具有强大的促血管新生潜能[32-33]。黄芪甲苷通过调控MSCs及EPCs增殖，激发两者生物学功能，分泌VEGF、促血管生成素-1（Ang-1）等因子介导血管生成[33-34]。一氧化氮（NO）参与血管生成的多个阶段，是促血管生成的重要因素[35]。芒柄花素作为黄芪中的异黄酮化合物，有研究发现芒柄花素可调控Erk1/2与激活蛋白激酶B（Akt）介导的eNOS/NO通路，提高人脐静脉内皮细胞中eNOS磷酸化及胞内NO水平，诱导内皮细胞增殖、迁移及管形成，促体内与体外血管生成[36-37]。
5 调控成纤维细胞及角质形成细胞
成纤维细胞是创面修复的主要效应细胞之一，可释放趋化及生长因子参与自身的增殖与迁移，分泌和合成细胞外基质（ECM），介导胶原纤维及ECM沉积而进行重塑，维护结缔组织结构完整性[38]。角质形成细胞是创面再上皮化的主要效应细胞，成纤维细胞与角质形成细胞协同参与创面修复的激活与再上皮化，两者的增生、迁移影响创面修复的结局及速度[39]。Zhao等[40]发现新型黄芪多糖（APS2-1）通过调控细胞周期蛋白D1，加速细胞分裂，显著增加G2/M期及S期细胞数量，减少G0/G1期细胞比例，并上调包括TGF-β1、EGF、bFGF等外源性生长因子，从而参与调控成纤维细胞增殖、迁移。周倩等[41]体外研究发现，APS在一定浓度范围内可促进糖尿病足创面成纤维细胞的增殖及胶原合成，发挥促创面组织重塑修复作用。邓鑫梦等[42]认为AS-Ⅳ促进小鼠成纤维NIH3T3细胞的增殖有显著浓度依赖性，AS-Ⅳ的浓度超过5 μg/mL，细胞增殖速度显著下降，除调节增殖外，AS-Ⅳ还可通过促进成纤维细胞迁移及ECM蛋白生成，参与肉芽形成。Wang等[43]发现AS-Ⅳ上调长链非编码RNA H19（lncRNA H19）及白细胞介素增强子结合因子（ILF3）表达，通过ILF3与lncRNA H19偶联，提高细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）蛋白水平，参与调控细胞周期，通过lncRNA H19/ILF3/CDK4轴调节角质形成细胞的增殖、迁移，因此具有促伤口愈合潜能。
6 抑制瘢痕形成
瘢痕组织形成是创面修复的不良结局之一，慢性炎症、细胞外基质的异常沉积、成纤维细胞增殖与凋亡失衡等机制参与病理性瘢痕的形成[44]，因此通过抑制成纤维细胞异常活动可以预防或治疗病理性瘢痕。研究发现，槲皮素及芒柄花素均可以通过抑制异常成纤维细胞增殖、阻滞细胞周期、促细胞凋亡发挥抑制病理性瘢痕的作用，具有浓度和时间依赖性，两者可分别作用于增生性瘢痕与瘢痕疙瘩[45]。槲皮素通过抑制STAT3信号通路抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞活性，阻滞细胞周期在G0/G1期，以40 μmol/L槲皮素的抑制作用最强；芒柄花素主要介导细胞周期蛋白D1及细胞凋亡抑制因子Bcl-2，使细胞停滞在G1/S期，诱导细胞凋亡，发挥治疗增生性瘢痕的作用[46]。将负载有AS-Ⅳ的新型纳米纤维敷料用于烧伤创面大鼠发现，较单纯纳米纤维敷料，载AS-Ⅳ纳米纤维敷料展现出更强大的修复能力，AS-Ⅳ可促进烧伤创面的胶原纤维规则排列，使得修复的创面组织结构排列与正常皮肤组织极其相似，表明AS-Ⅳ增强了新型载药纳米纤维敷料抗瘢痕作用[47]。
综上，黄芪及其主要活性成分具有显著促创面修复的作用，主要通过抗炎、抑菌、抗生物膜、抗氧化应激、促血管生成、抗瘢痕等多途径促进创面愈合，具有广阔的临床应用前景。但目前关于黄芪的研究存在部分问题：黄芪通过多靶点、多信号通路介导促创面修复，其在不同创面治疗中的直接靶点及机制尚不明确，需要多加运用生物信息学等方法预测靶点，明确治疗不同创面的靶点所在；大多针对黄芪促创面修复的研究仍停留在基础研究阶段，多采用细胞和动物模型，需要进一步设计安全且严格的随机对照试验来验证其有效性；黄芪及其主要活性成分的生物利用度较低，局部药物递送系统的创新势在必行，未来可以将新型材料与黄芪活性成分相结合以期实现更好的临床疗效。黄芪的药用价值极高，因此仍需更多学者采取不同的研究方法和手段更深入探索其作用机制，挖掘潜在的临床价值，为黄芪在创面修复领域的应用提供依据。