“塞因塞用”理论首倡于《素问·至真要大论》，原文日：“逆者正治，从者反治，······塞因塞用，通因通用。必伏其所主，而先其所因。”[1]它与“热因热用”“寒因寒用”“通因通用”均归于中医的反治法，即顺从疾病的外在假象而进行治疗。塞因塞用针对因虚导致闭塞症状的真虚假实证，症状表现出壅塞不通的特征，但发病的本质仍属虚证，“治病务求于本”，因此在治疗时须使用补益药物治疗。基于“塞因塞用"理论，明代医家张介宾创立了济川煎来治疗脾肾阳虚证便秘，而后清代名医吴塘在其《温病条辨·卷二》中提出“以补药之体作泻药之用”[2]，提出了“增水行舟”理论来治疗便秘，并且创制出增液汤，虽然对“塞因塞用”理论不断发展但均囿于便秘，后世学者的守正创新将此学术思想进一步扩大到其他疾病的治疗，同时也从现代医学角度对其作用进行了探索，故对此进行梳理和总结。
1 老年慢传输型便秘
慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）属于功能性便秘（functional constipation，FC）的一种，具有缺乏便意、排便困难等特点，好发于老年人群。中医古籍无慢传输型便秘之名，近代医家根据STC 症状将之归于“脾约”“大便难”之范畴。STC有排便时间延长、缺乏便意、排便不畅等凸显“壅塞”性质的症状，但其发病的关键却在于脾肾阳虚。治疗时不能使用下法，反而需要补益药物治疗，这就是中医理论中反治法的具体表现之一即“塞因塞用”。《景岳全书·秘结》日：“凡下焦阳虚，则阳气不行，阳气不行，则不能传送而阴凝于下，此阳虚而阴结也”[3]，提出阳虚同样也是便秘的重要病因，创制济川煎通过温补体内元阳促进排便，多项临床研究也证明济川煎确实能有效改善老年STC症状[4， 5]。
结直肠传输功能下降、结直肠低敏感是造成老年STC最直接的原因，而Piezo2蛋白及Piezo2蛋白构成的肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells，EC）-肠神经胶质细胞（enteric glial cells，EGC）交叉对话是调控上述病因的关键节点[6]。Piezo2蛋白表达于EC 上，是一种机械敏感性离子通道[7-8]，当受到来自肠道内容物的机械压力时会被激活，从而促进肠上皮液分泌并且释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），5-HT随后活化EGC引起神经生长因子（nerve growth factor，NGF）释放，NGF 再与 EC 表面的酪氨酸激酶A（tropomyosin receptor kinase A，TrKA）结合，进一步促进Piezo2的表达[9]。这个过程称为“Piezo2/5-HT/NGF/TrKA/Piezo2环路”，是ECE-GC“交叉对话”的主要桥梁。5-HT属于胃肠道重要神经递质，它作用于肠道内相关受体来维持胃肠道动力和肠道敏感度，便秘患者体内5-HT浓度显著低于正常人群，提高患者体内5-HT水平后，STC 症状明显改善[10]。NGF 是一种多聚体蛋白，而 TrKA 是其高亲和力受体，负责传导NGF信号，当肠道受到机械压力时，NGF-TrKA不仅介导内脏敏感来诱导肠道痛觉，同时也调节肠神经系统支配肠道平滑肌来促进肠道动力[11-12]。有研究发现当便秘大鼠模型尾部注射NGF后大鼠胃肠蠕动活动频率增加[13]。作为“Piezo2/5-HT/NGF/TrKA/Piezo2环路”中的重要角色，当肠道内NGF减少会造成EGC-EC间“交叉对话”效应被减弱，从而抑制Piezo2、5-HT表达水平，而Piezo2作为EC与EGC 之间“交叉对话"的启动开关，Piezo2表达水平降低会增强对该环路的抑制作用。而患者肠道内NGF表达水平与年龄呈负相关[14]，老年人体内EGC-EC“交叉对话”效应会随着年龄增长而减弱，引起肠道传输功能、敏感度下降，从而导致STC。中医理论认为阳气的温煦、推动作用是维持肠道传导糟粕的的主要基础。
《素问·上古天真论》“丈夫五八，肾气衰······六八，阳气袁竭于上”，体内阳气随年龄增长而袁竭引起大肠传导无力出现便秘，这与EC-EGC间“交叉对话”随年龄增长被抑制导致STC 高度契合；而EC-EGC间通过“Piezo2/5-HT/NGF/TrKA/Piezo2环路”促进肠道运动的过程则可以被看作是阳气推动肠道传化饮食糟粕的具体表现。多项临床观察发现温补阳气能够显著改善老年人阳虚证便秘[15-16]。Wang 等[17]用济川煎对STC模型小鼠灌胃处理发现，相比于对照组，济川煎灌胃后的实验组小鼠便秘症状明显改善，EGC数量明显提高。另外一些研究也发现在济川煎干预STC模型大鼠血清中5-HT水平升高，便秘症状缓解[18]。
2 月经过少（卵巢早衰）
月经过少即女子月经周期正常但行经量明显少于平常经量的1/2，或少于20mL，或行经时间不足2d，甚至点滴即净[19]。卵巢早衰会出现月经紊乱、女性生育能力下降、更年期提前等临床症状。《丹溪心法·子嗣九十三》云：“经水不调，不能成胎。”[20]月经量能反映女子身体的健康，其病因分“实”“虚”两种，“实"者多由痰湿、寒凝、热邪致瘀等因素导致血造成血行不畅；“虚”者多由脾肾亏虚导致气血不足而致[21]。无论虚实都造成了经水排出量较前减少，表现为血道壅塞不通及经水被阻塞。“逆者正治，从者反治”，邪实致病者治疗时应以祛邪实为主；因虚致病者虽表现出一派壅塞不通而痛的征象，但治疗时反而要以补虚为主。
而现代医学认为月经是子宫内膜周期性脱落诱发的出血，月经的产生与磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶 B （protein kinase B，Akt）通路密切相关，PI3K是一种重要的激酶，参与细胞内信号传导，在调节细胞增殖、凋亡与分化等过程中扮演重要角色。Akt属于丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K重要的下游效应分子。Akt与PI3K生成的PIP3结合后被激活同时被磷酸化，进一步促进参与调控子宫内膜增殖、凋亡等生理过程，当PI3K/Akt通路被抑制会引起子宫内膜脱落障碍，进而导致月经量减少。同时PI3K/Akt通路还可以通过介导叉头框蛋白o3a（forkhead box protein o3a，Foxo3a）参与调控卵母细胞成熟以及卵泡的发育来调控着女性内分泌，而月经与内分泌密切相关[22]，当PI3K/Akt通路活性降低会导致雌激素水平下降[23]。同时 PI3K/Akt 通路的活性与机体年龄相关，随着年龄增加PI3K/Akt通路活化程度逐渐降低[24]，中医认为天癸启动“肾气—天癸—冲任—胞宫”，再作用于冲任二脉，使十二经脉、五脏之气血在此蓄积并且灌注于胞宫，而胞宫血满溢出则为月经。而天癸会随年龄出现生长壮老的变化，而在“五七”之后女子肾气衰竭、月经减少，同时伴有肝郁气滞、爪甲失荣等症状，出现出种种气血阻塞的症状，但其本质仍是因肾气、气血虚而致的本虚标实，治疗时应从补益入手，以促进脏腑功能，使胞宫气血充足，则经水生化有源。张欣[25]在月经模型小鼠体内注射PI3K抑制剂后小鼠子宫内膜修复进程被阻碍。蒋珊珊等[26]发现卵巢储备功能下降模型小鼠卵巢组织中PI3K、Akt含量下降，而在提示PI3K/Akt 通路被抑制，而使用具有调和气血、补益肝脾功效的当归芍药散干预后，促进小鼠卵泡发育、修复，卵巢储备功能较模型组小鼠显著提高。使用补益功效的药物治疗肾虚血瘀证月经过少，与塞因塞用高度契合。
3 胸痹
胸痹又称“真心痛”，据古籍对胸痹的描述，将之归于冠心病的范畴。现代医学认为脂质代谢紊乱是导致冠心病最主要的危险因素，中医认为“膏脂”为“五谷之津液”所化生，“肥凝者为脂，释者为膏”。正常状况下膏脂发挥濡养人体的功能，而当其输布、化生异常时则壅积体内、瘤结脉中，引起“脏络损伤"诱发胸痹。其次胸阳不振而致气滞血、寒凝而内生痰浊，进而阻塞脉道，表现出“塞”的临床表现。故治疗胸痹不仅要“以通治塞”即以行气活血治疗瘀血邪实，还需要“以塞治塞”即以补益治法健运脾胃、振奋心阳以调控膏脂的正常代谢来降低胸痹的发生。
肠道菌群构成肠道屏障，参与人体的糖脂代谢、免疫功能，与中医脏腑理论中“脾主运化”“脾者，主为卫"等概念高度重合，故将之归于脏腑中“脾”的功能范畴。肠道菌群失衡则会引起菌群丰度改变、胆汁酸代谢紊乱，扰乱脂质代谢诱发动脉粥样硬化，这对应着脏腑理论中脾不健运则膏脂代谢异常蓄积于脉道形成胸痹的病机。
益生菌是肠道菌群中的核心，它通过发酵膳食纤维生产短链脂肪酸，后者通过增加瘦素、胰高血糖素样肽-1、肽YY来抑制患者摄食，促进脂质氧化；同时在益生菌的作用下，初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，刺激肠道内分泌细胞产生激素抑制食欲、激活法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）及G蛋白胆汁酸偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），来抑制载脂蛋白的合成，上调脂蛋白脂酶激活剂的表达，从而降低机体内血脂水平，加速脂质的分解，这对于降低胸痹的发病率非常重要[27-28]。艾灸具有温阳补虚的功效，通过艾灸来健运脾胃功能，可以调节肠道菌群，有效缓解胸痹患者的临床症状[29]，这也提示补益药物或能凭借改善肠道菌群紊乱来干预动脉粥样硬化的进程。此外，补益药物还可以通过上调抗氧化能力、抑制自由基生成最终提高机体的抗氧化能力，从而抑制动脉粥样硬化的发生[30]。张伯礼院士基于多年临证经验认为胸痹心痛以气血阴阳虚衰为本，提出在临床实践中要注重补益气血以治本[31]。
4 膝关节炎疼痛
膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种膝关节退行性疾病，好发于老年人，以膝关节的慢性疼痛为主要特点，多以对症治疗为主[32]。中医将之归于痹证范畴，认为肝肾不足、气血失调、劳倦所伤导致筋骨肌肉失养、筋脉闭塞是其主要病因[33]。
膝关节力学及生物学稳定性都依赖于软骨细胞的正常，软骨细胞通过传递载荷、减轻震荡、减少摩擦来缓解对膝关节的损伤，软骨细胞对于维持关节的稳定非常重要，因此软骨细胞影响KOA的发生。伴随机体衰老，软骨细胞数量逐渐减少、软骨下骨硬化，还通过交互作用引起骨下脂肪垫的脂肪细胞和滑膜细胞的衰老、关节滑液及修复性细胞因子减少来诱发关节退变，最终继发疼痛。因此，减少软骨细胞衰老、退变是治疗KOA疼痛的关键环节。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一种依靠钙、锌等元素作为辅助因子的内肽酶，能够降解、重塑软骨外细胞基质（extracellular matrix，ECM）内的蛋白质，MMPs能降解关节中的蛋白多糖、骨连接蛋白，影响软骨结构、破坏软骨细胞，进而引起KOA病变。MMPs在软骨细胞的代谢过程中扮演重要角色，当KOA发生时，MMPs活性显著提升，当干预KOA后，MMPs含量显著降低，并且MMPs浓度、活性与关节病变严重程度呈正相关[34-35]。抑制体内MMPs表达、促进MMPs水解能减轻对关节软骨及滑膜的破坏，明显缓解KOA相关疼痛[36]，下调MMPs在体内的含量是治疗KOA疼痛的重要环节。
另一方面MMPs在体内的数量与机体年龄呈正相关[37]，而KOA疼痛好发于老年患者，表明MMPs 数量增多导致KOA与KOA疼痛之间可能存在联系。中医认为老年患者气血不足、肝肾亏虚，气血虚弱导致筋脉失于濡养，或阳虚而致寒凝筋脉、气虚而痰凝血瘀。面对KOA表现出的疼痛、关节受限等症状，常将之归于气血运行不畅、闭塞不通，活血散瘀通络而造成误治。KOA发病多为本虚标实，肝肾不足是其最常见的证型[38]。对于大多数KOA而言，“不通”是其假象，“不荣”才是其本质，以补益法治疗这种本虚标实证属于“塞因塞用”的临床应用。多项研究发现，KOA患者经过补益后，体内的MMPs 表达下降，软骨损伤情况好转，KOA疼痛较干预前明显缓解[39-40]。
5 总结
“塞因塞用”中第一个“塞”为“塞症”，指本虚标实之满胀不通的病证；第二个“塞”为塞法，指以补益之法补养固涩。多数人将“塞”局限在便秘这一种疾病上。本文总结前人的临床实践与理论研究，将第一个“塞”的疾病范围扩大，将“塞症”从“便秘”扩大到其他疾病，包括了“本虚标实”和“因虚致实”两种情况。本虚标实包括老年慢传输型便秘、月经过少以及膝关节炎疼痛，因虚致实包括胸痹。对于老年慢传输型便秘患者而言，其发病多因脾肾阳虚导致肠道气机无力将糟粕排出体外，进而造成排便障碍之象。其本质在于阳虚，临床表现为肠道壅塞不通，属于本虚标实之证，故治疗当以补虚为主。月经量减少看似由于血阻塞，实是因脾肾亏虚，血海空竭，源枯流止所致，通过补益脾肾温养脏腑使经血化生有源，血海充盈，则胞宫藏泻如常的治疗方法，是“塞因塞用”治疗本虚标实证的具象表现之一。因气血阴阳虚衰、脾失健运导致痰湿瘀血黏滞脉管诱发的胸痹属于因虚致实证，通过补益气血、健运中焦来减少痰湿、瘀血等病理产物，进而影响疾病发生。而KOA属本虚标实，也多因肝肾亏虚导致筋骨肌肉失荣最终致病，但临床上KOA的症状与气血不通致病高度相似，但治疗时需以补益之法治之。
在内经提出塞因塞用理论之后，后世医家虽对其内涵多有发挥，但关于它的临床应用多局限在便秘的治疗。《素问·天元纪大论篇》云：“数之可十，推之可百；数之可千，推之可万······然其要一也”，它作为中医主要治则之一，从最开始应用于便秘的治疗，经多代医家的不断发展，该治则的内涵及应用范围也逐渐扩大，结合现代医学揭示出“塞因塞用”背后的效应机制。治疗STC时通过干预EC-EGC之间“Piezo2/5-HT/NGF/TrKA/Piezo2环路”促进肠道运动，抑制KOA患者体内 MMPs表达，减轻膝关节软骨、滑囊损伤，间接体现出中医药多效用靶点、多效应机制的优势。中医药是一个宝库，但长久以来缺乏从现代科学的角度对其理论机制的阐述，因此利用实验研究探索中医传统理论中“塞因塞用”对应的生物学内涵和过程，这不仅能丰富人们对中医传统理论的认识，促进中医药在更广阔的范围传播，还利于更深刻地认识中医理论的药效基础，促进中医药现代化进程。