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人类胃肠道中有1500多种不同的微生物，这些微生物群及其基因组和周围的环境条件统称为肠道微生物组。健康状态下，肠道菌群的种类及数量处在不断波动的动态平衡中，不同菌群之间及菌群与人体胃肠道处于共生状态，人体胃肠道给肠道菌群提供了其生存需要的条件，而肠道微生物组可促进胃肠道黏膜免疫系统的发育，且参与维生素和营养素的消化、吸收和储存。肠道菌群的平衡一旦被打破，有害细菌就会增多，部分菌群生理功能就会相应丧失，并会诱导疾病的发生。近年来，人们逐渐意识到肠道菌群在人类健康和疾病中起着重要的作用。本文在中医理论指导下，深入探讨了脾藏象的内在脏器定位、功能性集合单位以及自然环境变化与肠道菌群之间的关系。
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1 从脾藏象包含的内在脏器定位谈其与肠道菌群的关系
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1.1 脾藏象所包含的脏器解剖定位概述
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藏象学说不仅包含外应之象，还有内在的解剖实体基础。金鑫[1]提出脾藏象“主运化”“主统血”“为后天之本”的生理功能和特性，离不开解剖形态学作为基础。然而，脾藏象所包含的内在解剖实体在中医五脏之中最具争议，学界围绕“脾胰关系”开展了大量研究，主流观点认为“胰属脾”[2]，胰腺相关疾病的治疗也多从脾入手。《素问·太阴阳明论》曰：“脾与胃以膜相连。”似表明一种称之为膜的组织将脏腑脾与脏腑胃连接在一起。《难经·四十二难》中对脾的形态与质量有详细描述：“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤，主裹血，温五脏，主藏意。”这与现代解剖学中的脾脏的比例是近似的。
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现代研究表明：不论是从古籍中的考证，还是从脾胃学说的位置及脏腑功能来看，中医的脾藏象既包括脾脏，也包括胰腺[3]。现代解剖之脾脏虽然其结构基本上与淋巴结相似，但是没有淋巴窦，而是具有大量血窦，有储血、造血和过滤血液的功能。可见，与中医脾统摄血液以及化生营气的功能有密切关系。同时，解剖脏器脾是对血源性抗体原生免疫应答的主要场所，可合成并分泌多种重要活性物质，如补体成分和细胞因子等，这与中医脾主升清，化生卫气发挥防御作用的功能亦有联系。胰腺与脾相邻，在胃之下，其向外分泌胰液助消化功能，与中医脾运化食物及运化水液的生理功能相关。此外，王彩霞等[4]认为中医的脾藏象的功能包含了西医学的消化系统、神经系统、内分泌系统、造血系统、免疫系统、运动系统等的功能，是一个多系统、多功能的概念。由此可见，脾藏象所包含的解剖实体主要有脾脏和胰腺。而肠道菌群与脾脏和胰腺之间同样存在着深刻联系，下文就其相关性进行论述。
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1.2 肠道菌群与脾脏的关系
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脾脏作为人体最大的外周免疫器官，是T细胞和B细胞等各类免疫细胞定居的场所。研究发现，菌群丰度、多样性及菌属构成比例出现改变会使宿主的脾细胞增殖功能及白细胞介素（IL）-1和IL-2的活性明显降低[5-6]。张亚超等[7]认为肠道菌群失调可减少机体的免疫细胞及降低细胞因子活性，并提出肠道菌群失调对小鼠脾脏的量与质均有明显的影响[8]。梁庆红等[9]研究发现双歧杆菌减少可降低机体体液免疫功能，双歧杆菌对机体体液免疫功能的调节发挥着重要的作用。有实验证明双歧杆菌可使脾脏重量增加，脾细胞增殖活跃，从而导致B淋巴细胞的转化[10]。另有研究证实，脾虚小鼠肠道菌群丰度、多样性及菌属构成比例发生变化，肠杆菌、肠球菌数量明显升高，双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌数量明显减少，经健脾益气，祛湿化痰的理论及方药香砂六君子汤治疗后，菌群分布异常得到明显改善[11]。
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1.3 肠道菌群与胰腺的关系
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大量研究表明，胰腺炎与肠道菌群关系密切，二者相互影响、相互促进[12]。肠道菌群紊乱及肠黏膜通透性的改变是重症急性胰腺炎（ severe acute pancreatitis，SAP）发生发展的重要生理病理过程，机会致病菌增多并进入血循环，即肠道菌群易位，会引起SAP的发生和进展[13]。研究显示[14]，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者尤其是SAP患者的肠道菌群结构发生显著的变化，其肠道菌群相对丰度明显减少，且条件致病菌的数量明显增多，有益菌的数量明显减少。Li等[15]认为，在AP患者肠道中，拟杆菌门和变形杆菌门的菌群丰度高于健康人群，而厚壁菌门和放线菌门的菌群丰度低于健康人群。Akshintala等[16]研究发现，患有胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）的慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者会诱发小肠中细菌数量增加及类型改变，进而导致炎症。有研究显示，CP小鼠肠道微生物群多样性及数量降低，肠道菌群丰度下降，类杆菌水平升高[17]。所以研究者们认为肠道菌群与胰腺之间是一个生物交互系统，即“菌群-肠道-胰腺轴”[18]，肠道菌群失调通过激活产生的干扰素（IFN）-α和IL-33的浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）增加小鼠对自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的敏感性[19]。
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2 从脾的功能性集合单位谈其与肠道菌群的关系
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2.1 脾主运化理论的科学内涵及其与肠道菌群的联系
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脾主运化是脾藏象最重要的功能，脾藏象能够调节水液代谢以及将饮食转化为精微和津液，并将其吸收、转输到全身各脏腑。刘剑等[20]认为《黄帝内经》时期“脾为胃行其津液”到宋以后“脾主运化”，这段时期将脾藏象的功能进行了扩充，使胃、小肠、大肠的一部分功能归功于脾，最终形成以脾为核心的消化、转运系统，即“脾主运化”。张鹤等[21]提出“脾主运化”包括现代医学的胰腺内、外分泌功能，肝脏合成、解毒功能，肠道菌群的营养、稳态功能，以上共同维持人体消化系统的生理平衡。吕林等[22]认为离子通道在人体中的重要角色体现了脾为后天之本的重要性，可以阐明脾主运化水液代谢理论内涵。薛国华等[23]发现AMPK信号通路能够部分揭示脾主运化的科学内涵；路振凯等[24]证实了“脾主运化”在未折叠蛋白反应中占据重要的地位，揭示两者存在密切联系。
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肠道菌群是机体获得营养的重要场所，在食物消化、营养吸收、水液代谢及粪便的排出等方面发挥重要作用。马欣欣[25]提出肠道菌群的平衡与失调直接反映了脾脏的功能状态，Shimizu等[26]也认为肠道菌群的改变是引起胃肠运动障碍的诱因之一。丁维俊等[27]经实验发现脾虚证模型小鼠肠道菌群紊乱，在菌属构成比例中，大肠杆菌等需氧菌含量明显增多，双歧杆菌、乳杆菌等厌氧菌含量明显减少，提示脾虚证与肠道菌群失衡有一定的关联性。贾连群等[28]认为中医“脾主运化”理论是维持肠道微生物稳态的主要理论依据，脾失健运会引起肠道菌群失衡。邵铁娟等[29]也提出肠道菌群平衡是脾主运化的主要生理功能，而菌群紊乱是脾虚湿困的重要病理因素。因此，封慧等[30]发现从脾论治有助于恢复肠道菌群的平衡稳态。研究发现肠道细菌在生长繁殖过程中能产生多种酶类物质，如糖苷酶、硝基还原酶等，其代谢产物能帮助健脾益气等中药进行降解吸收[31-32]。宋沁洁等[33]提出健脾益气类中药可通过调节代谢产物以促进肠道内微生物的调节、维持微生态环境平衡。You等[34]也发现使用健脾中药干预可有效改善肠道微生物异常状态。Jabbar等[35]对62例伴有腹泻的肠易激综合征的患者调查发现，有19例（31%）患者的肠道中发现了短螺旋体，但是在健康志愿者的样本中未发现该种细菌短螺旋体。所以笔者推测当肠道菌群结构和功能失衡时，患者可出现纳呆、腹胀、便溏、乏力等脾虚证的表现，肠道菌群失调可能是脾虚证的重要生物学机制。
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2.2 脾主统血理论的科学内涵及其与肠道菌群的联系
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脾主统血指脾可以通过气摄血使血液在经脉中正常循行，防止血液逸出脉外的功能。现代医学认为血即现代医学的血细胞，尤其相当于参与止血过程的血小板；气可比喻为细胞内线粒体产生的能量；脉可认为是循环系统及其功能的完整性[36]。现代研究指出毛细血管是脾统血的重要媒介[37]。内皮细胞（ECs）形成这些毛细血管的内膜支架层，它们在血液和底层细胞之间提供物理屏障、维持组织内稳态，在血流动力学、血管通透性、凝血和细胞营养物质运输的调节方面发挥重要作用。中医脾气虚则内皮细胞间紧密连接疏松，血管脆性增强，导致血细胞外溢，形成气虚出血。在临床上多系统的脾虚证相关疾病，如白血病、再生障碍性贫血、原发性血小板减少性紫癜、消化道出血的呕血、便血、以及妇科的月经过多、崩漏等，治疗上以健脾补气摄血法为主要治则治法。
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肠道菌群与血管系统之间的联系，近些年也多见报道，尤其与其代谢产物关系密切。现代研究表明，肠道微生物可通过氧化三甲胺（trimethyla-mine oxide，TMAO）参与激活血小板聚集并诱导炎症反应发生[38]，且可促进血管炎症进展，使毛细血管渗漏，引起血压下降，导致血流动力学不稳定[39]。菌群代谢产生的短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）为结肠上皮细胞的主要能量来源，它对内皮细胞的影响主要通过Gpr41、Gpr43进行，并可促进血管舒张[40]。Yamada等[41]提出肠道微生态紊乱可使SCFAs的生成减少，同时会增加TMAO浓度，从而加重血管炎症的相关反应，影响血流动力学稳定。
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2.3 脾主升清理论的科学内涵及其与肠道菌群的联系
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“脾主升清”是指脾气通过升动转输作用，将水谷精微和水液上输于心、肺等脏，通过心、肺的作用化生气血，产生能量让营养濡润全身。现代医学研究表明“脾主升清”的生理基础相当于能量供给，线粒体中的氧化磷酸化。氧化磷酸化是生命体能量代谢的主要途径，可让糖、脂、氨基酸三大能源物质，通过呼吸链酶的催化和电子传递链生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphates，ATP），为生命活动提供能量。张海蓉等[42]认为线粒体是氧化磷酸化的场所，其功能状态可以反应“脾气升清”的能力，且研究证明浊气停滞、胃脘胀满与胃线粒体cAMP-PKA通路信号转导受抑相关。
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肠道菌群与线粒体能量代谢方面的研究也备受重视。菌群代谢物能够促进能量代谢，当肠黏膜屏障受损时，肠道菌群入侵，可引起各种免疫反应。研究表明，肠道菌群易位，内毒素释放入血会引起线粒体DNA损伤，线粒体内钙离子水平升高和自由基增多，ATP合成障碍，钙离子超载，细胞器肿胀并最终破裂，引起心脏能量代谢障碍[43]。中医理论认为湿邪阻滞气机，损伤人体阳气。线粒体是细胞能量的主要来源，与阳气具有的温煦，推动功能有相似之处，所以阳气与线粒体在人体供能中近似。一方面湿邪能够改变肠道菌群的内环境，另一方面线粒体的损伤能在一定程度反映湿邪对阳气的损伤，同时，肠道菌群的变化也时刻影响着线粒体的功能。杨旭等[44]实验研究发现，湿阻中焦模型大鼠的ATP含量下降，提示细胞能量代谢失衡。
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3 从脾主时的天人关系谈其与肠道菌群的联系
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3.1 脾主时理论的科学内涵
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藏象学说强调了五脏与外界环境相通应的现象。其中脾主时的研究备受古今医家重视，并依据脾居中央灌四旁、通于生化之机的生理特性，将其与四时、季末或长夏等重要时间节点联系，并以此调节中焦气机、加强水湿运化防治疾病。其中，脾与长夏化气相通应是脾关键的时空生理特性。湿为长夏之主气，脾喜燥恶湿，易为湿所困，故长夏季多发泄泻、呕吐、痢疾等胃肠道疾患[45]。且胃肠道与外界相通，潮湿环境会引起胃肠道的改变，天人相应理论能够反应脾主长夏的相关生理病理过程。
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3.2 肠道菌群受到环境因素的影响
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在肠道菌群受季节因素影响方面，汪丽芬等[46]在实验中发现贪铜菌属夏天组丰度显著高于其他3个季节，Sphaerochaeta菌属冬天组丰度显著高于其他各组，粪杆菌属夏天组丰度显著低于其他3个季节，所以推断这3种菌与温度相关。吴海丽等[47]研究了岩羊肠道菌群的多样性，发现岩羊肠道微生物的组成易受到季节变化的影响。另有研究表明，秋分时节温度变化较大，导致肠道免疫功能下降，肠道微环境的改变，极易诱发老年人肠道菌群失调[48]。
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脾藏象喜燥恶湿，高湿度的工作环境是功能性肠疾病发病的重要影响因素。夏菁等[49]调查发现，我国海军基层部队中，患有消化系统疾病的人数约占总人数的五分之一，且水下作业人员患病率更高。由此可见，肠道菌群和脾一样有着应时而变的生理特点。
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综上，本文从脾藏象所包含的内在脏器定位、“主运化”“主统血”“主升清”功能，以及外应自然环境变化征象，三方面详细论述了肠道菌群与脾藏象的深刻联系，认为调节肠道菌群的本质即调节中医脾系统。现代研究发现的与肠道菌群失调相关的其他系统疾病，如动脉硬化、哮喘、肝炎、肾病综合征，甚至精神类疾病如抑郁症、阿尔兹海默症等，其中医病机分析中都涉及中焦脾的功能失调，调节肠道菌群缺乏行之有效的方案，可以考虑从调节脾藏象功能着手。
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摘要
中医脾藏象不仅包括解剖学结构、生理功能单位集合，还包括时藏相应理论指导下与之相通应的时空环境，以及中土五行思想指导下与其他四藏系统相互作用的关系。目前，在脾主运化理论现代科学内涵与应用的研究中，依据“脾主运”“脾不运”“脾主化”“脾不化”的分解设计研究模式，明确提出了“治脾五法两平衡”的治疗新策略。同时，与脾系统密切相关的肠道微生物，被誉为“第二基因组”，虽定位在肠，但根据现代研究进展发现其通过与宿主之间的交互作用参与了脾藏象的多方面功能，可作为评价脾生理功能的有效指标之一，并且可以通过调节肠道菌群而改善脾的部分功能。本文就肠道菌群和脾的解剖学结构、生理功能，以及时空环境相关性方面进行综合整理与评述，以期为基于肠道菌群调节脾胃相关疾病的科研或临床提供启示与思路。