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胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指胃、十二指肠内容物反流进入食管而产生的一系列症状，例如反酸、烧心等[1]，该病可损害口腔、咽喉、气道等食管邻近的组织，出现食管外表现，如肺系疾病和牙蚀症等一系列并发症[2]。随着人们生活水平的提高及饮食习惯的改变，该病的发病率呈逐年上升的趋势，据最新流行病学统计，我国GERD发病率约为12.5%[3]。最新诊疗指南认为GERD是胃、十二指肠抗反流防御机制失衡，导致食管黏膜屏障功能障碍，无法抵抗来自胃十二指肠反流物的刺激，食管清除能力下降导致反流物与食管接触时间变长，最终产生食管黏膜炎症性损伤而致[4]。若不加以及时干预，长期的GERD易发展为食管腺癌（esophagealadenocarcinoma，EAC）等高危疾病[5]。GERD的西医药物治疗原则主要分为抑酸和促进胃肠动力两种，抑酸药物主要包括抗酸药、质子泵抑制剂（proton-pump inhibitors，PPIs）、组胺受体拮抗剂（histamine receptor antagonists，H2RAs），虽部分患者效果较好，但其不良反应较明显：持续抑酸治疗会诱发其他疾病或不良反应[6]；停药后病情易反复，明显影响患者的生活质量；尽管使用足量疗程的药物治疗，仍有高达40%的GERD患者症状长期存在并难以缓解；长期患病导致的多种病症重叠时难以做到综合治疗[7]。
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GERD的发生发展与p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的作用机制有着密切关系，药物调节不失为一个新方向。故本文主要针对p38MAPK信号通路调控GERD的中西医研究进展进行综述。
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1 p38MAPK信号通路概述与诱导GERD发病
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1.1 p38MAPK的定义与分类
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p38MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在于哺乳动物的细胞内。根据其不同的基底蛋白，可分为4条MAPK通路，即细胞外信号调节蛋白激酶（extraceullar signal regulatedprotein kinase，ERK）通路、c-jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）通路、p38通路和大丝裂原活化蛋白激酶（ERK5）通路[8]。MAPK信号转导通路具有生物进化的高度保守性，存在着多条并行的MAPK信号通路，不同的细胞外刺激可激活不同的MAPK信号通路，通过相互调控介导不同的细胞生物学反应。该通路是三级磷酸化酶促级联反应，可以使超过60种底物发生磷酸化而介导各种生物学反应
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1.2 p38MAPK信号通路与消化系统疾病的相关研究
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在现阶段基于消化道疾病的研究中，发现p38MAPK信号通路与炎症反应、细胞分化生长、衰老以及凋亡、内脏高敏感和肿瘤发生等多方面等密不可分[9]。针对GERD的发生机制的研究表明，胃酸、胰蛋白酶等物质可通过p38MAPK信号通路激活炎症因子，诱导食道黏膜组织的病变[10-11]。即热休克、脂多糖及缺氧等细胞刺激因素皆可活化p38MAPK，p38MAPK活化可上调肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-8等，诱发炎症反应[12]。同时，TNF-α和IL-1可反过来可激活p38MAPK，形成恶性循环。除此之外，p38MAPK信号通路也可引起细胞的应激反应，这一反应是基于p38MAPK具有诱导细胞内蛋白激酶的活化作用[13]。另外，在细胞恶性转化的同时，p38MAPK信号通路在信号维持中积极参与，主动参与血管生成过程，同时深度参与组织侵袭等过程。
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2 基于p38mapk信号通路干预GERD炎性表达
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2.1 p38MAPK活化NF-κB诱导GERD发病
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林星等[14]通过分析得出，p38MAPK信号通路能够进一步调控支气管哮喘炎症反应，在磷酸化结束后，产生有丝分裂原，同时磷酸化MSK I，致使进一步活化核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），这样形成炎症因子，炎症反应就此出现。国外学者Liu等[15]分析得出，免疫炎症反应中基因转录和NF-κB密切相关，同时基因表达和NF-κB紧密相连，它和大多数疾病的形成、发展有着紧密的关联。对于反流物而言，其中的缺氧情况等有所改变，即复合体周围微环境发生改变时，进一步活化NF-κB，导致与NF-κB分离开来，与此同时，在细胞核中已经活化的NF-κB，逐渐和靶基因序列有机联系在一起，从而使基因表达有效调控的目标全面实现[10]。同时，还有一些研究人员认为，食管腺癌的形成与NF-κB信号通路密切相关，且预后与NF-κB也存在密切关联[16]，通过NF-κB能够和TNF-α启动子内的位点紧密联系起来，进一步对TNF-α基因表达进行调节，从而分泌一系列炎症因子，此外，炎症因子存在放大作用，从而促进炎症反应形成[17]。还有一些研究人员认为，NF-κB可以有效调节COX-2基因的转录、表达，国内学者刘宁宁[18-19]实证发现，在萎缩性胃炎伴有不典型肠化、增生的情况下，COX-2的表达显著增高，即NF-κB是炎症和肿瘤发展的最有效的调节渠道，结合它的调控特点，能够看出，在治疗Barrett食管患者时，用PPI治疗法，可以得到有效缓解，预后良好[20]。国内学者刘磊等[21]制定相应措施，对MAPK/NF-κB信号通道有效抑制，炎症因子数量越来越少，可以对食管免疫炎症有效抑制，同时通过实证分析发现，这一治疗效果与时间之间存在正相关关系。
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2.2 p38MAPK活化诱导EMT导致GERD发病
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研究证实GERD组织中p38MAPK高度表达[22]。同时越来越多的证据证明，在“胃食管反流病-Barrett食管-食管癌”病程发展的过程中，食管黏膜细胞上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）扮演着极其重要的作用。所谓EMT，就是食管黏膜细胞原有极性丧失，细胞运动能力大大提升，细胞迁移能力显著提高。Ⅱ型EMT在器官纤维化进程中发挥着极其重要的作用，此病理过程是由持续炎症损伤而导致[23]。Barrett食管的病理变化也与之息息相关，食管在胃酸的不断刺激下，食管远处的鳞状上皮逐渐通过柱状上皮代替。此外，刘以梅等[24]研究表明，在“Barrett食管-不典型增生、肠化-食管腺癌”这一过程中，EMT为食管腺癌病程变化中最危险的病理机制，在该过程中，因p38MAPK活化导致IL-1上调，同时基质金属酶（MMP）3等蛋白酶也逐渐上调，TNF-α通过诱导Snail锌指蛋白活性从而影响NF-κB的表达，这些都对细胞的功能有着重要的影响，从而促进EMT表达。林星等[14]发现，细菌脂多糖能够有效激Toll样受体（toll-like receptors，TLR4）信号转导通路，这样一来，下游的信号通路表达出现上调的情况，导致上皮细胞标志物表达不断下降，在这个过程中，间皮细胞标志物表达是不断增长的状态，这一系列病理过程致使了EMT发生。学者Yoshida等[25]通过分析得出，在食管上皮细胞受到酸等刺激时，会马上激活p38MAPK信号通路，从而炎症因子形成。在胃食管反流疾病出现最开始时，也就是最初表达信号通路的过程中，如信号通路受到约束时，炎症现象会出现好转的迹象。
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2.3 p38MAPK与TGF-β1彼此调节修复GERD病变黏膜
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TGF-β1与p38MAPK存在彼此调节的效应，例如，将TGF-β1当成是上游启动信号的情况下，P38MAPK磷酸化加快，同时传导这一信号，这样就可以对蛋白磷化产生影响[26]；将TGF-β1当成是p38MAPK的下游信号的情况下，可以激活信号通路，细胞炎症性损伤出现[27]，同时，TGF-β1逐渐发展成黏膜修复启动因子，这样能够有效聚集纤维细胞，细胞外基质有效合成，这样可以对蛋白酶降解产生抑制作用，产生创面肉芽组织[28-29]。最后，如果激活TGF-β1过度，那么胶原蛋白越来越多，很多细胞外基质开始沉淀，细胞纤维化现象产生，所以，在创伤修复时，黏膜修复和纤维化保持一致[30-31]，也进一步证实TGF-β1在GRED的相关治疗与预后中起着重要作用。
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3 中药干预p38MAPK相关通路进展研究
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中医古籍文献中虽无“胃食管反流病”的病名，但据其胃灼热、泛酸、胸骨后灼痛等相关症状，当属“吐酸、吞酸、食管瘅”等疾病范畴[32-33]。中医根据GERD的病因与病机，以整体念念和辨证论治为指导思想，结合体质学说、五运六气学说等学术思想，遵循三因制宜的诊疗原则，但因地理位置、气候条件及社会环境等对患者疾病的不同影响，古代医家对本病的辨证分型也有所争议，主要的争议点集中于寒热程度的辨别分型[34]。最新一版的GERD诊疗共识将历代医家经验总结共分为6个证型。闫早兴等[35]基于文献数据挖掘发现，GERD的辩证分型中“胃虚气逆证”最为常见，其次是“肝胃郁热证”“少阳不和证”，抑或兼夹“痰热内扰证”“痰瘀互阻证”。Geest等[36]研究表明p38MAPK的活性可以干预骨髓中起关键作用的造血细胞因子和生长因子。刘磊等[21]研究发现，在给予中药（活血通降方）治疗能明显下调p38MAPK、NF-κB、IL-6和TNF-α的表达，对黏膜炎症反应有效抑制，都可改变其食管黏膜情况，最终可将病变组织恢复到正常黏膜水平，且治疗效果与治疗时间呈正相关。巩子汉等[37]研究发现，白芨多糖可通过下调JNK、P38MAPK基因和蛋白表达从而使溃疡愈合速度提升，对P38MAPK等信号通路有效调控，进而抑制促炎因子IL-1、TNF-α及IL-6异常分泌，减轻炎性级联放大反应，而发挥保护胃黏膜组织及其功能的作用。黄雪等[38]研究表明，食管组织中TGF-β1/p38MAPK信号通路过度激活、血清中TGF-β1的表达均可被中药（祛瘀护膜剂）抑制，从而加快大鼠的食管黏膜愈合。Si等[39]研究发现，白术内酯IIIA能显著降低反流性食管炎大鼠食管活性氧（ROS）和硫代巴比妥酸反应物（TBARS）水平，同时显著降低炎症细胞因子（TNF-α、IL-8、IL-6和IL-1β）的表达水平，这与PI3K/AKT/NF-κB/iNOS通路介导的氧化应激和炎症损伤的抑制机制相关。Nan等[40]证明葱根的乙醇提取物（AHE）通过抑制NF-κB活化来抑制脂多糖诱导的巨噬细胞RAW264.7炎症反应。同时还发现，AHE治疗可有效改善反流性食管炎大鼠食管黏膜的损伤，抑制NF-κB调控的炎症介质和细胞因子的表达。Lee等[41]研究发现，姜黄根茎提取物（CLR）抑制了过度氧化应激的产生，从而通过Nrf2通路激活了抗氧化因子的表达，并通过MAPK和NF-κB通路抑制了促炎蛋白的表达，从而抑制了食管黏膜的炎症。
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4 讨论
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p38MAPK信号通路可干预调控抗炎、黏膜修复等生物过程。现阶段，中药通过p38MAPK信号通路治疗GERD的相关研究较少，但中药可通过不同的方剂组成、加减配伍可达到活血抗凝、益气扶正、敛疮生肌等作用。例如：通过白术益气扶正的功效来改善食管括约肌的功能，通过中药仙鹤草活血化瘀以及白芨止血消肿、生肌敛疮的功效改善病变的食管黏膜。因此，基于p38MAPK信号通路的的作用机制的特性，研发多通路多靶位的中成药，是中医药防治GERD的研究方向之一。
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摘要
胃食管反流病(GERD)是临床常见疾病，常规的质子泵抑制剂治疗不但疗效欠佳且复发率高，并且若长期不加以有效治疗，可能会导致疾病发展食管癌等一系列恶性疾病。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路与食管炎症的发生发展、食管黏膜组织病变、上皮细胞的生长与分化、细胞的应激作用以及调控免疫细胞等息息相关。p38MAPK信号通路参与调控TGF-β1/NF-κB信号强化诱导细胞上皮-间质转化，从而调控GERD的发生发展。同时，中医药可也参与调控p38MAPK信号通路从而干预GERD的发生发展。本文检索并整理近年来中医药治疗GERD的相关文献，从炎症、细胞凋亡与增殖等角度深入挖掘其作用机制，为中医药治疗GERD的临床研究提供科学依据。
关键词
中西医结合 ； 胃食管反流病 ； 消化系统 ； p38MAPK信号通路 ； 进展研究