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胆囊癌是中国最常见的胆道系统恶性肿瘤，其5年生存率只有5%左右[1]。根治性切除目前仍是胆囊恶性肿瘤的主要治疗方法。T2期胆囊癌是指癌组织侵犯肌层结缔组织深层但未穿透浆膜层。中国《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）》建议对T2期胆管肿瘤进行肝楔形切除或4b/5切除[1]。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对T2期的胆囊癌行4b段以及5段切除，同时行扩大的肝切除，门淋巴结的清扫或胆管的切除[2]。但有研究发现，T2期胆囊癌患者行肝楔形切除或4b/5切除与单纯胆囊切除手术相比，生存期没有显著差异[3]。因此，本研究皆在比较不同手术范围对于T2期胆囊癌患者预后的影响。
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1 资料与方法
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1.1 检索策略
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检索数据库包括 Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库以及维普数据库。检索时限均从建库至2022年12月，语种为英文或中文。英文检索词汇包括：gallbladder carcinoma，surgery，cholecystectomy，radical cholecystectomy，hepatectomy，liver resection。中文检索词汇包括：胆囊癌、手术、胆囊切除术、根治性胆囊切除、肝切除。
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1.2 纳人与排除标准
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纳入标准:1）入选病例均为术后病理分期证实为T2期胆囊癌。2）治疗过程进行了肝切除术与非肝切除术之间的比较。3）报道了手术后的早期不良事件，其中包括：术后30d内的死亡率，与外科有关的并发症（胆漏、肝功能衰竭、胆瘘、腹水等），一般并发症（吻合口瘘、伤口感染、脓肿、肠梗阻、急性肾衰竭、尿路感染、妄、呼吸及心血管并发症）。4）报道长期预后，例如总体生存率或无病生存率。排除标准：1）仅为单种术式的研究；2）纽卡斯尔-渥太华量表（newcastle-ottawa scale，NOS）评分<4; 3）临床资料数据不完备；4）综述以及个案报道; 5）不能获得完整的文本。
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1.3 文献筛选及数据提取
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两名研究人员按照规范分别对文献进行筛选和抽取，当出现分歧时，将由两名研究人员共同商讨。数据抽取的主要内容有：第一作者、发表时间、国家、样本量、年龄、性别等，手术方法及评估指标等。
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1.4 文献质量评价
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以NOS量表为依据，对文献进行质量评价，评价标准包括研究人群选择、组间可比性及结果测量。评分0~9 分，6分及以上为高质量研究，小于6分为低质量研究。
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1.5 评价指标
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Meta 分析评价指标包括：术后总体生存率、术后无病生存率、术后并发症发生率及术后30 d内死亡率。
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1.6 数据处理
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采用RevMan5.4软件进行统计分析。在文献异质化研究中，若12≥ 50%，以随机效应模型对文献进行整合，若12<50%，以固定效应模型对文献进行整合。结果以危险比（RR）及95%置信区间（CI）展示，P<0.05为差异有统计学意义。
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2 结果
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2.1 文献检索结果
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通过检索不同数据库，最终纳入符合标准的相关文献 20 篇[4-23]。所有研究均为回顾性队列研究。最终共纳人患者3222例，其中单纯胆囊切除患者1263例（非肝切除组），胆囊切除联合肝切除患者1959例（肝切除组）。文献筛选流程详见图1。
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图1 文献筛选流程
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2.2 质量评价及发表偏倚
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文献均为 1992 年一2022年的回顾性研究，其中中国1篇，美国3篇，日本5篇，韩国11篇。纳入的20篇文献质量均评价为高质量，具体详见表1。漏斗图分析显示，两者术后并发症两侧结果不完全对称，原因可能是存在发表偏倚，具体详见图2。
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2.3 术后总生存率
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18篇文献报道了两组患者术后总生存率，I2=75%，提示文献间存在较大异质性，采用随机效应模式对相关的研究进行了整合。研究发现，两组患者的总体生存率无统计学差异（RR=0.93，95%CI:0.77~1.12，P=0.44），见图3。
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2.4 术后无病生存率
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6篇文献报道了两组患者术后无病生存率，12=60%，提示文献间存在较大异质性，采用随机效应模型对相关的文献进行了整合。结果表明，两组患者的无病生存率无统计学差别（RR=1.11，95%CI:0.84~1.47，P=0.45），见图4。
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2.5 术后并发症发生率
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有5篇文献报道了两组患者术后并发症的发生率，12=51%，提示文献间存在较大异质性，采用随机效应模型对相关的文献进行了整合。结果显示两组患者术后并发症发生率无显著统计学差异（RR=2.00，95%CI:0.71~5.62，P=0.19）见图5。
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2.6 术后30 d内死亡率
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2 篇纳人文献报道了两组患者术后无病生存率，I2=0%，提示文献间无异质性，采用固定的效应模型来整合相关的文献。结果显示，两组患者术后30 d内死亡率无统计学差异RR=0.90，95%CI:0.10~8.02，P=0.92），见图6。
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注:OS为总生存时间; DFS为无进展生存时间
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图2 文献发表偏倚分析漏斗图
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图3 两组患者术后总生存率比较森林图
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图4 两组患者术后无病生存率比较森林图
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图5 两组患者术后并发症率比较森林图
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图6 两组患者术后 30 d 内死亡率比较森林图
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3 讨论
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目前，外科治疗T2期胆囊癌的切除范围尚有争论。第8版美国癌症联合委员会（AJCC）胆囊癌TNM分期根据病灶部位将T2期胆囊癌分为T2a期（腹腔侧）和 T2b 期（肝脏侧）[24]。而有研究表明，T2a及 T2b 期患者的预后有明显的差异[16，25]。T2a期瘤体并不邻近肝脏组织，侵袭肝的可能性较小，其争议点主要在于是否需要联合肝切除。而由于胆囊肝脏侧无浆膜层，并有密集的血管淋巴管组织，T2b期肿瘤更易侵犯肝脏组织，因此其争议点主要在于肝脏切除的范围。鉴于肝楔形切除并不会增加手术难度，《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）》推荐T2期胆囊癌均应行肝楔形切除或4b/5段切除术[1]。多项研究显示，肝切除术可改善胆囊癌T2b期患者的预后，而T2a期患者并不能从中获益[25-27]。本研究显示，对于T2期胆囊癌患者，肝切除组与非肝切除组相比在术后长期生存率、围手术期并发症和死亡率方面均无显著统计学差异。由于T2期肿瘤没有侵犯到浆膜组织，肝切除是为了获得胆囊癌的阴性切缘，因此这一结论似乎是合理的。所以术前精确地确定肿瘤浸润深度是决定手术切除范围的关键。虽然常规腹部超声和CT已广泛用于术前分期，但其对于肿瘤的浸润程度的评估，远不及内镜和腹腔镜。腹腔镜具有更高的分辨率图像，因此能够更好地显示胆囊壁的多层结构，更有助于选择合理的术式并改善患者预后[28]。如果肿瘤深度仅限于肌层周围结缔组织，或者如果术中冰冻切片分析确认胆囊在肝侧的显微镜阴性切缘，则可能不需要行肝切除。对于在简单胆囊切除术后病理报告中被诊断出胆囊癌的患者，如果标本的肝侧和胆囊管切缘均为癌细胞阴性，则可能不需要进一步行肝脏切除。
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本研究的局限性包括：所有纳入研究均采用了回顾性设计，可能存在选择偏倚和其他混杂因素，特别是东西方国家治疗胆囊癌的差异性，因此还需进行前瞻性的随机对照试验（RCT）研究来验证。此外，由于样本的差异性，针对胆囊癌根治术重要组成部分区域淋巴结清扫范围，无法进一步分析联合以上两种术式评判两者之间差异，此外，关于血管侵犯以及术后化疗等异质性的文献并未纳人本项研究。
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综上所述，本研究显示对于T2期胆囊癌，行肝切除术对于患者的围手术期及远期预后无显著影响。如果术前评估确认肿瘤深度仅限于肌层周围结缔组织，并且术中冰冻切片确认显微镜阴性切缘，则T2期胆囊癌可能不需要联合肝切除术。类似地，对于在单纯胆囊切除术后意外诊断为胆囊癌的患者，可能不需要进一步的肝切除。因为大部分的研究都是回顾性的，所以这些结论还有待于前瞻性RCT研究来证实。
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摘要
目的：通过Meta分析研究肝切除术对于T2期胆囊癌患者预后的影响。方法：检索Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方、维普网站。英文检索词汇包括:gallbladder carcinoma, surgery,cholecystectomy,radical cholecystectomy,hepatectomy,liver resection。中文检索词汇包括：胆囊癌、手术、胆囊切除术、根治性胆囊切除、肝切除。比较两组患者的总体生存率、无病生存率、术后并发症和术后 30 d死亡率。使用 RevMan 5.4统计软件对数据进行 Meta分析。结果:共有20个研究包含3222例患者被纳入,其中1959例患者进行了肝切除，1263例未进行肝切除。Meta分析结果显示，肝切除组与非肝切除组患者术后总生存率[风险比（RR)=0.93,95%CI:0.77~1.12,P=0.44]，术后无病生存率（RR=1.11,95%CI:0.84~1.47,P=0.45)，术后并发症发生率(RR=2.00,95%CI:0.71~5.62,P=0.19)及术后30 d内死亡率(RR=0.90,95%CI:0.10~8.02,P=0.92)均无显著统计学差异。结论：对于T2期胆囊癌的患者，并不能从肝切除术中获益。
Abstract
Objective To investigate the impact of hepatectomy on the prognosis of patients with T2 stage gallbladder cancer through Meta-analysis. Methods Databases including PubMed, Embase, Web of Science,Cochrane Library, CNKI, Wanfang Database, and VIP Database were searched. The search terms included:gallbladder carcinoma, surgery, cholecystectomy, radical cholecystectomy, hepatectomy, liver resection.Comparative analysis was conducted on indicators such as overall survival, disease -free survival, postoperative complication rate, and mortality within 30 days after surgery between the hepatectomy group and the non -hepatectomy group. Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software. Results A total of 20 studies involving 3222 patients were included, with 1959 patients in the hepatectomy group and 1263 patients in the non-hepatectomy group. Meta-analysis results showed no significant statistical differences in postoperative overall survival rate (RR=0.93, 95%CI: 0.77-1.12,P=0.44), postoperative disease-free survival rate (RR=1.11, 95%CI:0.84-1.47,P=0.45), postoperative complication rate (RR=2.00,95%CI:0.71-5.62 , P =0.19, and mortality within 30 days after surgery (RR=0.90,95%CI: 0.10-8.02,P=0.92) between the hepatectomy group and the non -hepatectomy group. Conclusion Hepatectomy does not benefit patients with T2 stage gallbladder cancer.
