胆囊结石是临床常见的肝胆系统疾病，但仅有20%的患者合并有腹部疼痛等临床症状^[1]。据报道，约有10%~18%的胆囊结石患者合并有胆总管结石，而与胆囊结石不同的是，胆总管结石不仅可引起腹部剧烈疼痛，还可导致胆总管梗阻，引起梗阻性黄疸，甚至急性化脓性胆管炎，从而严重威胁患者的生命健康^[2]。然而，在胆囊结石合并胆总管结石的人群中，有1/3的胆总管结石患者无任何临床症状^[3]，被称之为“隐匿性胆总管结石”，极易引起临床漏诊，但随着疾病进展，胆总管梗阻逐渐严重，可导致患者发生黄疸和急性化脓性胆管炎的风险明显增加。目前，腹部彩色多普勒超声、经内镜逆行胰胆管造影术、CT及核磁共振胆道胰管造影（MRCP）均是胆总管结石的主要检查手段。但有研究发现，胆总管末端存在超声检查的“盲区”，且患者腹部脂肪过厚或肠道存在气体均可对胆总管结石的检查产生影响，其漏诊率高达40%^[4]。而CT对较小结石诊断的符合率仅为57%^[5]。由此可见，有必要针对胆囊结石患者伴发隐匿性胆总管结石的危险因素进行分析，建立个体化预警模型，从而提高对高危患者的鉴别率，以采取进一步的检查手段。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2024年2月我院收治的343例接受手术治疗的胆囊结石患者。纳入标准：1）患者经腹部B超和CT等影像学检查，胆囊结石诊断明确，符合《肝胆管结石病诊断治疗指南》中的相关诊断标准^[6]，具有手术指征，且手术过程顺利；2）年龄≥18周岁，男女不限。排除标准：1）术前合并有黄疸、胆管炎或胰腺炎；2）妊娠期或哺乳期妇女；3）慢性肝炎活动期；4）存在手术禁忌证或围手术期合并严重并发症者。隐匿性胆总管结石的诊断标准：所有患者经术中探查或经内镜逆行胰胆管造影术检查，证实是否存在胆总管结石。共计纳入符合上述纳排标准的胆囊结石患者343例。其中，男性113例，女性230例；年龄（51.23±7.38）岁，体质量指数（BMI）（24.13±3.07）kg/m²，合并糖尿病、高血压和高脂血症患者分别为34例、41例和27例。本组343例胆囊结石患者中，合并隐匿性胆总管结石组44例（12.8%），单纯性胆囊结石组299例（87.2%）。

1.2 临床资料收集

由同一名临床医师收集所有患者临床资料，主要包括：1）一般临床资料，如性别、年龄、BMI、吸烟史（每天至少吸1支烟，持续或累积超过6个月，无论现在是否戒烟）、饮酒史（每周饮用白酒、啤酒或红酒≥2次，持续时间超过6个月）、合并如高血压和糖尿病等疾病、胆囊结石部位（是否涉及颈部）、胆囊结石数量（单发或多发）、胆囊结石直径（多发性胆囊结石记录直径最大者）和胆总管直径；2）实验室检查资料，如总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0对数据进行分析。计量资料采用均数和标准差（$\stackrel{-}{x}\pm s$）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素和二元Logistic回归筛选胆囊结石伴隐匿性胆总管结石的危险因素，并基于R软件rms包构建列线图模型，通过rmda包和pROC包绘制列线图模型的校正曲线、临床决策曲线（decision curve analysis，DCA）、临床影响曲线和受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），并计算曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型的临床适用性和预测价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 胆囊结石伴隐匿性胆总管结石的单因素比较分析

合并隐匿性胆总管结石组的胆总管直径、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT、胆囊结石部位涉及颈部和多发性胆囊结石的患者比例高于单纯性胆囊结石组（P<0.05），见表1。

2.2 胆囊结石伴隐匿性胆总管结石的二元Logistic回归分析

以患者是否伴有隐匿性胆总管结石为因变量 （有=1，无=0），以胆总管直径、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT的实际检测值、胆囊结石部位（涉及颈部=1，非颈部=0）、胆囊结石（多发性结石=1，单发性结石=0）为自变量进行Logistic多因素回归分析，结果显示患者多发性胆囊结石、胆总管直径增加、ALP升高、GGT升高是胆囊结石伴隐匿性胆总管结石的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3 胆囊结石伴隐匿性胆总管结石各危险因素的ROC分析

对各危险因素进行ROC曲线分析可知，胆囊结石数量、胆总管直径、ALP和GGT预测胆囊结石伴隐匿性胆总管结石的AUC分别为0.597、0.794、0.654和0.786，见表3。

2.4 胆囊结石伴隐匿性胆总管结石列线图模型的构建和验证

基于筛选出的危险因素，通过R软件rms程序包建立胆囊结石伴隐匿性胆总管结石列线图模型（见图1）。模型应用时，可根据患者各危险因素的具体数值于“评分”数轴上获得相应评分，将各危险因素评分相加后即可得到总评分，将其在“总评分”数轴上读数，即可在“隐匿性胆总管结石的发生风险概率”数轴上获得隐匿性胆总管结石的风险概率。ROC曲线分析表明，基于上述4个变量建立的列线图模型预测AUC为0.964（图2A），且校正曲线显示模型预测概率与实际概率具有高度一致性（图2B）。

2.5 列线图模型的DCA和临床影响曲线分析

列线图模型DCA分析表明，在各阈概率值下，模型临床净获益均大于0，且风险阈值越小，临床净获益越大，最大值为0.3（图3A）。基于该列线图模型预测1000人风险分层，提示列线图模型预测隐匿性胆总管结石与实际基本符合（图3B）。

3 讨论

随着我国社会经济水平的不断发展，胆石症的发病率呈逐年上升趋势，日益引起了人们的重视。根据结石的成分，胆囊及胆道系统结石通常可分为胆固醇结石、胆色素结石和混合型结石^[7]。其中，我国以混合型结石较为多见，且主要以钙盐沉积为主，通过腹部影像学检查可获得明确诊断^[8]。然而，近年有研究发现，部分患者胆总管结石成分钙盐沉积不明显，且由于结石大小、位置及患者体型因素难以被影像学检查发现，故称之为“隐匿性胆总管结石”^[9]。由于隐匿性胆总管结石通常为继发性胆囊结石，极易漏诊或误诊，从而明显增加了患者发生急性胆管炎和胆源性胰腺炎的风险，严重威胁到患者的生命健康。研究表明，经内镜逆行胰胆管造影术对隐匿性胆总管结石的诊断具有重要意义^[10]。但该检查方法价格昂贵，不适用于常规筛查，且存在发生消化道出血等不良事件的风险^[11]，特别在消化道重建及气管插管、全身麻醉下检查的安全性仍值得进一步商榷^[12]。因此，有必要建立胆囊结石患者伴发隐匿性胆总管结石的个体化预警系统，以加强对高危患者的识别。

本研究发现，胆囊结石患者胆总管直径增加和多发性胆囊结石是隐匿性胆总管结石的独立危险因素（P<0.05）。多发性胆囊结石一般是指胆囊内同时有3颗及以上的结石。研究发现，合并多发性胆囊结石者更容易并发胆总管结石，其主要原因与胆囊结石排入胆总管有关^[13]。而在多发性胆囊结石患者中，较小的结石更容易掉入胆总管从而形成胆总管结石。刘子美等^[14]研究表明，胆囊结石个数增加是胆囊结石合并隐匿性胆总管结石的独立危险因素，这与本研究结果基本一致。然而，通过对该因素进行ROC曲线分析可知，胆囊结石个数预测隐匿性胆总管结石的AUC为0.597，且敏感度和特异度均较低，说明该指标对隐匿性胆总管结石区分度低，单独依靠该指标进行诊断可能误诊或漏诊。目前已有研究发现，胆总管直径与胆总管结石具有密切关系^[15]。其主要原因一方面与结石嵌顿导致的胆总管扩张有关，另一方面也与长期胆管扩张引起的管壁细胞纤维化和弹性下降后，胆汁经胆管的排泄功能减退有关^[16]。既往研究也发现，胆总管直径≥10 mm是胆囊结石伴隐匿性胆管结石的独立危险因素^[17]，这与本研究结果较为一致。

此外，本研究还发现，实验室检查指标ALP和GGT水平升高也是隐匿性胆总管结石伴发的独立危险因素（P<0.05）。ALP主要由肝细胞合成，是反映胆汁淤积的重要血清标志物，GGT主要参与谷胱甘肽合成，二者均由胆道系统排泄。研究发现，在梗阻性黄疸患者中，ALP和GGT水平升高早于血清胆红素^[18]。王晔飞等^[19]分析了各肝功能指标预测无症状胆囊结石继发胆总管结石的价值，结果表明，ALP联合GGT是最优组合，联合预测的AUC高达0.9以上。本研究ROC曲线分析表明，ALP预测隐匿性胆管结石的AUC为0.654，低于GGT的0.786，其敏感性和特异性亦低于GGT，这提示ALP的单独变化对隐匿性胆管结石的预测价值相对有限。吴迪等^[20]研究分析了胆囊结石合并和不合并继发性无症状胆总管结石患者的血清ALP和GGT水平，结果发现继发性无症状胆总管结石患者的ALP和GGT水平明显升高，但ALP预测的敏感性和特异性低于GGT，与本研究结果一致。然而，导致GGT诊断效能优于ALP的具体原因目前尚不完全清楚，有分析认为引起ALP升高的原因较为复杂，除肝胆系统疾病外，骨骼、肿瘤和甲状腺功能异常等因素均可引起ALP升高，而GGT则主要与胆道和胰腺疾病相关，特异性更强^[21]。本研究基于上述危险因素，建立了列线图模型。模型ROC曲线分析表明，AUC为0.964，较单个变量明显提升，且预测概率与实际概率具有较高的一致性，模型的DCA和临床影响曲线分析也提示该模型具有较高的临床适用性。

综上所述，胆囊结石患者胆总管直径、胆囊结石数量、ALP和GGT与隐匿性胆总管结石密切相关，基于以上因素构建的列线图模型可较为准确和客观地预测胆囊结石患者伴发隐匿性胆总管结石的风险。

参考文献