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克罗恩病（Crohn’s disease，CD）作为一种慢性、反复发作的炎症性肠病，其发病率和流行率在全球范围内呈上升趋势，在过去三十年中，CD 的每年发病率增长幅度在 4%～15%[1]。研究显示，大约 25%～80%的成人 CD 患者会并发出现肛周部位的改变，其中发病率最高的是肛瘘，其发病率约为 17%～43%[2]。尽管有指南提倡通过控制脓毒症和使用抗肿瘤坏死因子治疗克罗恩病肛瘘（perianal fistulizing Crohn’s disease，pfCD），但对于医生和患者来说，该病的治疗是一个巨大的挑战 [3-4]。大约 70%的 pfCD 患者需要手术治疗和长期随访[5]。传统手术一般为切开性手术，创伤较大，容易损伤括约肌，从而影响肛门功能。为弥补这些缺点，pfCD 微创术式随之产生。近年来，治疗 pfCD 的微创术式不断发展，现将治疗 pfCD 的微创术式综述如下。
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1 肛瘘松弛挂线术
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肛瘘松弛挂线术（loose-seton technique，LST）是一种保留肛门括约肌的挂线疗法，采用丝线或者橡皮筋穿过瘘管的内外口，促进脓肿的引流，并借助异物刺激引发局部炎症和纤维化反应，实现瘘管的愈合。松弛挂线但不紧线，既能引流脓液，又避免了肛管直肠环的离断，减少了术后肛门失禁的风险。 Thornton 等[6]选取 28 例复杂性 pfCD 患者进行 LST 治疗，中位随访时间 13 个月，研究结果显示：26 例 （92%）患者症状改善，21%的患者出现复发或新的肛周症状，11%的患者需要进一步手术干预，不过没有出现大便失禁加重的病例，提示该术式是治疗复杂性 pfCD 的有效方法，无大便失禁等不良影响。王浩等[7]对 45 例接受保留括约肌挂线引流术联合阿达木单抗治疗的 pfCD 患者进行回顾性分析，随访时间为 8.9（6～16）个月，结果显示瘘管临床愈合率达到 46.7%。
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有研究回顾发现，当 pfCD 患者并发症有肛周脓肿的时候，LST 可以作为其主要的治疗方法[8]。 LST 具有保护肛门括约肌的作用，术后并发症少，术后失禁发生率低，便于脓肿引流，从而避免单纯性肛瘘进展为复杂性肛瘘，为 pfCD 患者接受生物制剂治疗创造了条件[7]。其主要缺点是挂线容易引起肛门不适，而且需要较长的时间才能稳定病情。
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2 括约肌间瘘道结扎术
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括约肌间瘘道结扎术 （ligation of intersphincteric fistula tract，LIFT）是一种肛门括约肌保留术式，2007 年由泰国学者 Rojanasakul[9]首次提出。其操作步骤是通过括约肌间隙结扎和切除瘘道，并刮除其余瘘道中的感染组织与纤维结缔组织，然后通过外括约肌缝合闭合缺损。Sirany 等[10]研究发现，LIFT 术治疗肛瘘的初次治愈率为 47%～95%。Gingold 等[11]针对 15 例接受 LIFT 手术的 pfCD 患者进行了一项前瞻性研究，12 个月后治愈率达到 67%，且研究中无患者报告尿失禁，术后生活质量明显改善。Kamiński 等[12]对 23 例行 LIFT 术治疗的 CD 型经括约肌瘘患者进行了随访，23 个月后治愈率为 48%。国外一项纳入 26 个 RCT 研究的 Meta 分析显示，1378 例接受 LIFT 手术的患者术后成功率为 76%，并发症出现率为 14%，大便失禁发生率为 1.4%[13]。这些研究证实，LIFT 术是一种安全成熟的保留肛门括约肌的手术方式，术后失禁率较低，并发症较少。
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美国结直肠外科医师协会（American society of colon and rectal surgeons，ASCRS）2022 年 8 月发表的《肛周脓肿、肛瘘和直肠阴道瘘临床诊治指南》 （以下简称 2022 版 ASCRS 指南）[14]，以及 2020 发表的 ECCO《克罗恩病治疗指南：手术治疗》（以下简称 2020 版 ECCO 指南）[1]，均推荐 LIFT 术治疗 pfCD。近年来，对传统标准 LIFT 术式进行改良的研究不断出现，比如联合生物补片、视频辅助技术手段、放置肛塞等改进措施。目前已有临床研究证实，LIFT 术联合使用视频辅助技术可以提高肛瘘的治愈率[15]。
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综上可知，LIFT 术作为一种成熟的保留肛门括约肌术式，pfCD 患者的外科治疗中仍可考虑 LIFT 术式疗法，但需要更多的前瞻性随机对照研究来阐明 LIFT 术在 pfCD 应用中的疗效及安全性。
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3 直肠黏膜瓣推移术
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直肠黏膜瓣推移术 （endorectal advancement flap，ERAF）的主要手术步骤是搔刮或切除干净瘘管，以内口为中心 U 形游离直肠黏膜瓣，8 字缝闭内口，适当剪除黏膜瓣上的内口残端，将直肠黏膜瓣移行覆盖至黏膜缺损处，并行 U 形缝合。治疗的关键是找准内口，内口缝闭到位，瘘道搔刮干净，其次要保证直肠黏膜瓣周围有充足血供，才能让黏膜瓣正常地吻合生长。研究表明，pfCD 患者使用该术式的治愈率约为 66%[16]。Göttgens 等 [17] 选取 10 例 pfCD 患者，采用 ERAF 结合富血小板血浆辅助治疗，平均随访时间 23.3 个月，1 年内的瘘管治愈率为 70%，复发率为 10%，20%的患者瘘管仍持续存在。Schineis 等[18]报告采用 ERAF 治疗 24 例 pfCD 患者，中位随访时间为 5.4 年，结果显示手术成功率达到 79.2%。该术式虽为保留括约肌型手术，但考虑到皮瓣可能累及肛门内括约肌，肛门控制能力仍是术后重点关注的问题之一。Stellingwerf 等[19]开展的一项荟萃分析显示，ERAF 术的成功率 （61%）与 LIFT 术的成功率（53%）相比并无统计学差异，但 ERAF 手术后的肛门失禁率明显更高 （7.8% >1.6%）。另有一项荟萃分析研究显示，ERAF 手术后的肛门失禁率为 13.3%[20]。需要注意的是，该手术的适应证具有一定的限制性，急性炎症状态或脓肿时不宜行 ERAF 手术，否则直肠黏膜瓣不能正常吻合生长，容易导致手术失败。
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2022 版 ASCRS 指南表明，在没有败血症症状和 CD 控制良好的患者当中，ERAF 术与 LIFT 术是最常见的修复性手术，并且继续推荐 ERAF 术用于治疗与 CD 相关的瘘管。ERAF 手术具有微创、疼痛轻、保护肛门功能和形态等优点，降低了术后广泛损伤及伤口不易愈合的风险。但是，该术式操作难度较大，对医生的经验和技术要求高，目前仍存在一定的肛门失禁及复发的风险[14]。
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4 纤维蛋白胶封堵术、肛瘘栓
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纤维蛋白胶封堵术（fibrin glue sealant，FGS）的操作步骤及要点是搔刮内口、瘘管，将纤维蛋白胶注入瘘管之中，让纤维蛋白胶与瘘管创面接触，继而形成凝块，最终实现瘘管的封堵。Grimaud 等[21]完成了首个使用 FGS 术治疗 pfCD 的临床随机对照试验。结果发现 FGS 组的临床缓解率为 38%，观察组则为 16%，术后无失禁情况出现。该研究认为 FGS 手术相对简单，不涉及肌肉组织的分离，治疗有效且耐受性良好，可以在非切割性挂线引流、抗生素治疗局部感染后进行，也可以在免疫调节剂控制炎症后进行。一项长期随访研究报道 48 例肛瘘患者施行 FGS 术，其中含有 5 例 pfCD 患者。中位随访时间为 22 个月，结果显示，首次 FGS 术治疗后，29 例 （60%）瘘管闭合。第 2 次再用 FGS 术治疗的成功率为 69%，而且术中和术后均无并发症，术后无大便失禁[22]。Kontovounisios 等[23]开展的一项荟萃分析共纳入 31 项关于 FGS 术的研究，涉及 871 例肛瘘患者，证实了 FGS 术成功率为 0%～86%，但长期疗效较差。
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肛瘘栓（anal-fistula plug，AFP）取材于猪小肠黏膜组织，作用原理是通过填塞瘘道促进瘘管的愈合[24]。Cintron 等[25]进行了一项前瞻性多机构研究，纳入了 73 例肛瘘患者，其中 8 例为 pfCD，所有患者均植入 AFP，随访时间内 AFP 脱落率为 9%，在排除AFP 脱落的情况下，患者总体成功率为 38%，pfCD 愈合率为 50%，无术中并发症，但出现了 4 例术后脓肿。一项对照、随机、多中心研究比较了单独去除挂线（对照组）与插入 AFP 的效果，发现 AFP 组的治愈率为 31.5%，对照组为 23.1%[26]。有一项荟萃分析共纳入 40 项临床研究，涉及 2333 例患者，发现 AFP 的成功率为 20%～100%，但 AFP 的成功率和采用率均随着时间的推移呈下降趋势[23]。然而，目前也有文献质疑 FGS、AFP 在 pfCD 中的应用结果并不理想 [27]，表示这两种技术在很大程度上已被抛弃。张国兴等[28]也报道 AFP 术后存在疼痛、肛门出血等并发症，而且 AFP 早期排出或移位会导致成功率下降。
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2020 版 ECCO 指南指出 FGS 在 pfCD 中可能是一种潜在的治疗方法，但对复杂性 pfCD 的疗效有限；同时在 CD 的非会阴瘘管中，不应常规考虑使用 AFP[1]。综上所述，FGS、AFP 疗法都具有相对较好的安全性，没有报道出现括约肌的损伤，术后失禁率低，且有一定的治愈率，因此，在 pfCD 中仍然可以选择性使用，但长期疗效较差。
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5 肛瘘吻合夹闭合术（overthe scope clips，OTSC）
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肛瘘 OTSC 是一种用于肛瘘闭合的外科微创术式，借助持夹器将 OTSC 夹子放置在内口上、关闭内口，使用专用刷将瘘道内的上皮和肉芽组织清除干净，以实现瘘道的愈合。2012 年 Prosst 等[29]首次使用这种特殊镍钛合金夹子和新型 OTSC 肛管系统成功关闭 1 例高位肛瘘，证实了肛瘘 OTSC 是一种很有前途的保留括约肌的微创手术。Mennigen 等[30]也开展了一项回顾性研究，共纳入 10 例难治性肛瘘患者，其中 6 例为 pfCD。结果显示：7 例在 72（31～109）d 内实现了永久性瘘管闭合，有 3 例失败，包括 2 例腺源性肛瘘和 1 例 pfCD。该研究验证了肛瘘 OTSC 是一种安全有效的肛瘘术式，即使是复杂性、复发性的 pfCD 依然有效。另有一项前瞻性的研究纳入 20 例肛瘘患者，研究结果显示治愈率高达 90%，但少数患者需要去除夹子来缓解疼痛[31]。在一项纳入 100 例患者的研究中，肛瘘 OTSC 的总体治愈率为 65%，而在 CD 和溃疡性结肠炎瘘管闭合手术中，成功率低于隐腺瘘管，治愈率仅为 45%。且这次研究发现，夹子越早脱落，越容易出现瘘管愈合失败。与先前未治疗的瘘管手术相比，复发性瘘管手术有更高的自发性夹子脱离的可能性[32]。
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该术式作为一种保留肛门括约肌的术式，不会损伤括约肌，即使手术失败也不会有大小便失禁的风险。虽有部分患者会出现肛门疼痛及创面愈合迟缓问题，但结合其安全性与治愈率，仍值得在 pfCD 中进行尝试。不过该肛管系统设备较为昂贵且罕见，而且目前对于肛瘘 OTSC 的研究少，且以小样本、单中心试验为主，仍需要大量、多中心、前瞻性的随机对照研究进一步验证其在 pfCD 中的安全性及有效性。
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6 视频辅助治疗肛瘘
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2011 年，由 Meinero 等[33]首次提出视频辅助治疗肛瘘 （video-assisted and fistula treatment， VAAFT），其操作步骤及要点是通过瘘道的外部开口插入瘘管镜，找到内口，确定瘘管走行，并通过瞄准镜进行电灼。Adegbola 等[34]对 25 例接受 VAAFT 手术的复杂性 pfCD 患者进行观察，结果显示 84% 的患者接受该术式后，主要症状（疼痛和分泌物）得以缓解，术后无并发症发生。少数针对 CD 患者的研究表明，VAAFT 联合 ERAF 治疗效果良好，平均随访 9 个月后，成功率为 82%，术后未发现尿失禁恶化[35]。
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但并非所有的文献资料都高度评价 VAAFT 的临床价值，Chase 等[36]对 84 例复杂肛瘘（包含 pfCD） 进行了回顾性分析，中位随访时间为 8 个月。结果令人失望，成功率仅为 22%，而 pfCD 痊愈率则为 27%，6 例患者出现病情加重，6%的患者出现大便失禁。总体来说，VAAFT 对肛瘘有一定的治疗效果，能够帮助手术医生准确地找到内口，减少肛门括约肌的损伤，降低术后疼痛出血等并发症的优点，但完全愈合率较低，而且设备成本贵，同时伴有术后失禁的风险。目前国内外对 VAAFT 治疗 pfCD 的研究较少，缺乏长期随访研究与大型的前瞻性研究，仍然需要进一步研究来验证 VAAFT 的疗效与安全性。
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7 瘘管激光闭合术
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2011 年，德国学者 Wilhelm[37]首次提出瘘管激光闭合术（fistula-tract laser closure，Filac）。Filac 采用脉冲技术，在实施过程中不需要行任何切割治疗，通过环状发射激光，360°均匀释放激光能量于瘘管组织上，使瘘道中的上皮组织变性、自行收缩闭合[28，38]。国外有研究表明，采用 Filac 技术治疗的肛瘘患者的加权平均初次愈合率为 67.3%，并发症的加权平均发生率 4%[39]。Blanco Terés 等[40]进行了一项回顾性观察性研究，共纳入 36 例患者，其中 13 例（36%）为 pfCD 患者，中位随访为 12 个月，结果显示 pfCD 患者成功率为 43.5%，未出现大便失禁的情况。研究证实 Filac 作为一种保留括约肌的手术，具有良好的安全性和成功率，由于初愈率较高且术后失禁率低，对 pfCD 患者具有吸引力。近期的一项荟萃分析纳入 50 例 pfCD 患者，其中 31 例行 Filac 后瘘管愈合，初始期愈合率为 68%，术后无二便失禁，提示 Filac 是一种安全有效的治疗方法[41]。
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Filac 术式具有操作简便、手术时长短、并发症少、疼痛轻微、出血少等优点，但因其设备成本比较昂贵，目前大样本研究、长期随访研究均较少，仍需要进一步研究。
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8 间充质干细胞局部注射术
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间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 是一种非造血多功能干细胞，具有多向分化、免疫调节、抑制炎症、组织修复与再生等功能。近年来， MSCs 在 pfCD 的应用越来越多，其借助 MSCs 的修复作用，以达到瘘管的长久愈合。主要的操作步骤是刮除瘘管道、关闭内口，并在内口周围与瘘管束旁注射 MSCs。目前已有Ⅰ期[42]、Ⅱ期[43]、Ⅲ期[44]、Ⅳ期[45] 等多项临床研究证实，局部应用 MSCs 治疗 pfCD 安全有效。Ciccocioppo 等[46]进行了 4 年长期随访报道，证实多次注射骨髓 MSCs 后无瘘复发的成功率为 37%。一项综述分析表示，注射骨髓 MSCs 对于 CD 合并复杂、难治性肛周瘘管的患者来说，是一种很有前景的治疗方法，是 CD 患者的新选择，这种微创方法避免了传统手术相关的不良反应，如大便失禁或严重的疤痕[47]。这些研究的共同点是长期随访的患者数量有限，部分研究还缺乏对照组，而且还存在纳入标准、间充质干细胞来源、给药剂量和频率、瘘管愈合的定义和时间点等方面存在多中心和异质性的限制。另一方面，该手术还存在有术后疼痛、发热、出血及腹部或会阴血肿等并发症[48-49]，而且 MSCs 还会有增加感染与肿瘤的发生风险[50-51]。
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2022 版 ASCRS 指南指出 MSCs 的局部给药对难治性 pfCD 是一种安全有效的方法（推荐等级为 2B）[14]。近年来，多项研究都肯定了 MSCs 在治疗 pfCD 方面具有良好的耐受性与安全性[52-53]。但 MSCs 作为一种新的生物疗法，其治疗 pfCD 的作用机制仍未明确，MSCs 的注射剂量与方式、质量监控的标准、pfCD 愈合的标准等方面尚未统一[54]，在未来仍需进一步研究。
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9 总结
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综上所述，pfCD 目前仍是医学难题之一，在术后复发、术后失禁、术后创面愈合等方面仍有待进一步解决。尽管 1999 年 Present 等[55]进行了具有里程碑意义的试验，证实了英夫利昔单抗对 pfCD 的治愈率高达 55%，但仅用药物维持，许多患者的 pfCD 仍在进展，最终还需手术治疗[56]。目前研究结果表明，pfCD 最佳治疗策略是将外科手术与药物治疗相结合，实施多学科联合治疗[57-58]。虽然传统手术能够在一定程度上治愈或缓解患者的症状，但存在术后失禁风险高、肛门变形明显、愈合时间长等缺点。所以，近年来肛瘘手术理念逐步由切开性手术转换为修复性手术，由以往创伤大的手术转变为微创手术[28]。目前，微创手术治疗 pfCD 具有创伤小、恢复快、失禁率低等优点，既能一定程度上保证成功率，又能减少术后并发症的发生，具有广阔的发展前景。然而，目前各种微创术式仍缺乏更多高质量的研究报告，需进一步开展大型前瞻性随机对照研究并长期随访等，以进一步验证微创术式在 pfCD 应用中的安全性和有效性。
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摘要
克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病，肛瘘是其常见的并发症之一。微创手术治疗克罗恩病肛瘘（pfCD）具有创伤小、恢复快、失禁率低等优点，但同时也存在着一些限制，本文对近年来国内外关于 pfCD 微创术式的研究进展进行综述。