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骨骼肌能对不同的刺激产生反应，尤其是对力学负荷的变化极为敏感，增强或减少骨骼肌的使用均可直接影响其表型、代谢、蛋白表达和形态特征[1]。一直以来，废用性肌萎缩是一种临床上很常见的并发症[2]，卧床休息或制动等短期疾病导致肌肉质量迅速减少，废用 1 周肌肉质量就会减少约 3%~5%[3]，极易引起骨骼肌废用性萎缩，造成肌力、肌张力下降，运动功能丧失，进而严重影响后期康复。现有的康复治疗方法以运动康复（主/被动肌力训练、手法治疗等）为主，结合神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES） 等理疗能达到很好的治疗效果[4]。NMES 属于低频电疗法的一种，其工作原理是利用神经细胞的电兴奋性，通过脉冲电流直接刺激支配目标肌肉的神经使肌肉收缩[5]。大量动物模型研究及临床应用证明，适宜的电刺激对防止废用性肌肉萎缩及促进废用后萎缩肌肉的康复有着明显的作用[5-7]，因而可作为废用性肌肉萎缩康复治疗的重要辅助措施。本文综述了国内外对骨骼肌废用性萎缩发生的病理生理机制和 NMES 治疗骨骼肌废用性萎缩机制的研究进展，为骨骼肌废用性萎缩的预防、诊断、临床治疗、康复，以及电刺激设备的研发提供理论依据。
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1 废用状态下骨骼肌的病理生理变化
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骨骼肌在废用状态下，其最明显的形态学变化是重量和肌纤维横切面积的减小，功能方面表现为收缩力和抗疲劳性明显降低[6]。此外，肌纤维的种类亦会发生转变，即从慢速肌纤维（I 型）变为快速肌纤维（II 型）[8]。萎缩程度与肌群种类和个体年龄有关，即经过相同废用时间，不同肌群萎缩程度不同[9]； 同一肌群在不同年龄阶段经过相同废用时间，萎缩程度也会有所不同[10]。肌细胞微观结构在废用时也会产生变化，长期废用导致肌梭内肌纤维水肿，细胞核及核周围线粒等变化明显[11]。肌细胞代谢变化表现为糖代谢有氧氧化活动会减弱而无氧糖酵解活动加强 [12]，骨骼肌蛋白质合成 （muscle protein synthesis，MPS）会减少，而肌肉蛋白质降解（muscle protein breakdown，MPB）会增加[13]。且糖皮质激素作为影响机体蛋白质代谢的重要激素，在肌肉废用初始阶段，血浆中的糖皮质激素显著增多，同时废用肌肉中糖皮质激素的受体也随之明显升高[14]。在骨骼肌废用早期，肌浆网对 Ca2+转运增加，这可能是废用状态下肌纤维类型由慢肌（I 型）向快肌（II 型）转化的基础[8，14]。然而，当肌肉长期处于废用状态时，肌浆网 Ca2+-ATPase 活性就会降低，Ca2+转运功能就会受到抑制。
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2 骨骼肌废用性萎缩发生的病理生理机制
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骨骼肌废用性萎缩的发生机制一直以来备受关注，骨骼肌在废用状态下发生结构、形态、代谢、功能等方面的病理变化，其病理生理机制可大致从以下几个方面进行分析。
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2.1 MPS 下降
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废用造成去负荷后肌纤维蛋白质合成速率降低[15-16]。MPS 降低一方面是 RNA 翻译效率降低所造成的，而 RNA 翻译效率受雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）调控[17]，另一方面二酰甘油（diacylglycerol，DAG）以及神经酰胺导致脂筏破坏，激发胰岛素抵抗也会引起 MPS 下降[18-19]。且有研究表明，短期废用时的肌萎缩主要是由 MPS 下降导致[20]。
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2.2 废用状态下 MPB 增强
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长期废用状态下，骨骼肌中 MPB 主要可通过自噬-溶酶体系统、泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和钙活化蛋白系统三种途径，这一点 Scicchitano 等[21] 已经做了完整的总结。Zhao 等[22]研究在肌肉萎缩过程中控制自噬/溶酶体途径的机制，并证明了蛋白质降解的溶酶体和蛋白酶体途径是由 FOXO3（selaterinAkt/FOXO 部分）共同调节并同时激活的。虽然骨骼肌废用状态下每个系统均参与了蛋白质降解，但激活程度各不相同，三种途径同时或者±次级联进行，共同导致 MPB 增强[23]。然而对于废用性肌萎缩的主要机制，与 MPS 下降观点相反，很多学者认为是 MPB 增强导致[24]。
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2.3 肌卫星细胞凋亡增强
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骨骼肌细胞凋亡与普遍细胞凋亡不同，不代表整个肌纤维的降解凋亡，而是细胞膜和 DNA 受到肌细胞凋亡因子的攻击，造成肌细胞核消失（肌核凋亡）[25]。研究指出，半胱天冬酶±赖的线粒体凋亡途径在骨骼肌废用时就会被启动，导致肌核凋亡[26]。肌卫星细胞的作用是当骨骼肌发生损伤时，分化为成肌细胞，修复和维持肌纤维的生长[27]。在废用性肌萎缩发生时，由于上述凋亡途径的激活，肌卫星细胞凋亡增加，数量下降[28]。
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2.4 线粒体功能改变
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Zhang 等[29]研究表明，烟酰胺磷酸核糖转移酶 （nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPTs）升高的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）生物合成可以通过逆转线粒体功能障碍来预防主要由慢肌 （I型）或快肌（II 型）纤维组成的骨骼肌的废用性萎缩。Standley 等[6]以 20 例卧床老人为研究对象，获得卧床 10 d 前后的股外侧肌的经皮活检结果，发现 10 d 卧床休息后两组的线粒体呼吸和含量标志物均降低，H2O2 排放升高。以上研究表明废用状态下骨骼肌线粒体代谢降低，氧化应激增强，功能改变，线粒体在细胞凋亡和氧化应激过程中有着重要的影响。氧化应激是肌肉萎缩的主要触发点[30]。在骨骼肌废用初期阶段，肌细胞进入氧化应激状态，使得膜内不饱和脂肪酸大量氧化，形成过氧化脂质，破坏膜系统，进一步使线粒体肿胀、功能减退，氧化磷酸化降低，能量产生不足导致 MPS 降低[31]；同时，膜系统破坏导致溶酶体膜通透性增强，各类水解酶的释放增加，使 MPB 加强。
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3 神经肌肉电刺激治疗骨骼肌废用性萎缩机制
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正常骨骼肌收缩和舒张是由神经冲动改变肌纤维动作电位引起的，在运动和感觉轴突施加的外部电流刺激模拟神经冲动，可使得肌纤维产生动作电位，进而引起肌肉收缩，并引起整个神经系统的广泛反应以及肌细胞代谢的改变[4]。NMES 治疗效果与所使用的频率、脉宽、强度、作用时间有关，通常临床应用 NMES 刺激频率 20~50 Hz，脉冲宽度为 200~400 μs，强度以电流大小为衡量标准，临床应用的小型便携式刺激单元或者家用的电刺激设备通常采用电池供电，通过一个最大 150 V 的恒压系统，手动进行电流设置。Shi 等[5]的研究中，在小鼠制动前用低频率（20 Hz）或高频率（100 Hz）电针刺激处理比目鱼肌和腓肠肌 6 周，具体方案为：阴极位于腓骨头下方 5 mm 处，膝关节的外侧和后方，靠近腓浅神经和腓深神经；阳极位于腓骨的外部和下方，靠近胫神经。针头插入的深度从 0.5~1.0 cm 不等，具体根据脂肪厚度调节。高频刺激包括 5 组刺激，每组 10 次重复 3 秒的刺激，然后是 7 s 的间隔，每组间隔 10 min，共刺激 45 min；低频刺激包括总共 45 min 的连续刺激。然后在制动 4 周期间也进行低频或高频电刺激治疗，结果表明在制动前使用高频率电刺激可减少制动后比目鱼肌和腓肠肌的受损，且制动前使用高频电刺激，制动后使用低频电刺激的组合干预缓解肌萎缩效果更佳，说明电刺激可以防止肌肉废用性萎缩。NMES 预防和缓解骨骼肌废用性萎缩的相关分子机制与其发生机制相关。
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3.1 促进肌肉 MPS
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电刺激通过蛋白激酶 B （protein kinase B，PKB）又称 Akt 信号通路和哺乳动物丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein pinase，MAPK）信号通路发挥作用，而 Huang 等[32]在电刺激激活 Akt 信号通路机制方面进行了更深入的研究，C57/BL6 小鼠后肢接受每次频率 20 Hz，电流 1 mA，持续 30 min 电针刺激治疗，结果表明后肢和前肢肌肉的蛋白质合成均得到增强，进一步研究表明低频电针刺激降低后肢肌肉中的 Let-7c-5p，而 Let-7c-5p 会直接抑制胰岛素样生长因子 1 （IGF1），故其水平降低会导致 IGF1 信号传导上调， IGF1 可激活 PI3K-Akt-mTOR 信号通路，从而促进后肢骨骼肌蛋白质合成增加。Wang 等[33-34]的研究表明，由于肌肉是内分泌器官，收缩的骨骼肌具有通过释放因子（例如用于细胞间和器官间交流的肌因子和外泌体）与其他器官进行交流的能力，而前肢肌蛋白质合成增加是因为电针刺激后肢，导致后肢骨骼肌分泌的外泌体中 Let-7c-5p 减少。以上研究表明神经肌肉电刺激可以通过激活 Akt 等不同肌蛋白合成通路，促进骨骼肌蛋白质合成，延缓和治疗骨骼肌废用性萎缩。
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3.2 抑制肌肉 MPB
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在骨骼肌废用性萎缩过程中，肌蛋白主要通过 UPS 降解。肌肉萎缩盒 F 蛋白 （muscle atrophy f-box，MAFbx） 和肌环状指蛋白 1 （muscle ring finger1，MuRF1）是两种在肌肉中特异性表达的泛素连接酶 E3，二者的水平决定骨骼肌中 ATP原泛素原蛋白酶体途径的降解速率和特异性[35]。在骨骼肌废用性萎缩初期，MAFbx 与 MuRF1 的 mRNA 水平显著上升[36]。Dirks 等[37]在研究中招募了 24 例健康的年轻（[ 23±1）岁]男性志愿者，均接受 5 d 的单腿膝关节固定，然后对 12 例志愿者股直肌和股外侧肌的肌腹远端，两块肌肉的腹股沟区进行每天 2 次 30 min 频率 100 Hz，波长 400 μs，通断时间分别为 5 s 和 10 s 的 NMES 方案治疗，12 例志愿者作为对照组不进行治疗，结果表明，在对照组中，固定使股四头肌横截面积降低 3.5%±0.5%（P<0.001），肌肉力量降低 9%±2%（P <0.05）。相比之下，NMES 未检测到明显的肌肉损失，但力量下降了 7%±3% （P <0.05）。在对照组中，固定后肌肉 MAFbx 和 MuRF1 mRNA 表达增加（P分别为 0.001、0.07），而在 NMES 中水平分别下降或没有变化。固定化导致对照组中肌肉生长抑制素 mRNA 表达增加（P <0.05），但在 NMES 中保持不变。Dirks 等[38]在另一研究中以 6 例因急性危重症入院的完全镇静 ICU 患者为研究对象进行电刺激干预，结果与上一研究不完全一致，可能是因为研究对象不同导致。Addinsall 等[39]通过对大鼠进行 8 d 的制动，使用恒流刺激器以 20 Hz，每次 10 s，间隔 20 s，在比目鱼肌运动点的前部和后部持续刺激 12 h/d，8 d 后在单细胞水平上评估肌肉大小和功能，结果表明 MuRF1 明显减少，蛋白质降解减少。说明电刺激可能通过减少 MuRF1 表达水平影响 UPS，从而抑制 MPB，延缓骨骼肌废用性萎缩，而电刺激对 MAFbx 的影响需进一步研究。
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3.3 减少肌卫星细胞凋亡
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Wan 等[40]研究表明，电刺激通过增强肌卫星细胞的活化和增生，促进肌纤维再生，从而延缓肌肉萎缩进程。在该研究中，后肢固定 14 d 的小鼠（每组 8 只）的比目鱼肌应用了 6 种不同持续时间（3 h，1~2 次/d）和频率（2、10 或 20 Hz） 的电刺激方案，将阳极表面电极放置在小腿中部，阴极放置在股四头肌末端。采用便携式电刺激器，以不同频率刺激（2、10 或 20 Hz），以脉冲宽度 250 μs，占空比 5︰10 s 进行双相、不对称方波刺激。刺激上升时间为 1 s，保持恒定为 5 s，下降时间为 1 s。刺激强度设置为可见的肌肉收缩。结果发现 2 Hz，每天 2 次，每次持续 1 h 的参数方案干预效果最佳，导致肌卫星细胞增殖 2 倍，有效抑制其凋亡。以上研究说明，促进肌卫星细胞的增值分化是电刺激促进萎缩肌肉中的肌纤维再生，延缓肌萎缩的机制之一。
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3.4 改变线粒体和氧化应激
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废用状态下，骨骼肌细胞线粒体功能和质量会发生改变，这与氧化应激密切相关[41]。低频电刺激（LFES，一般为 5～30 Hz）模仿有氧运动，促进线粒体的生物活性，Tamaki 等[42] 对去神经支配的大鼠左腿剃光的前表面进行双极表面电极（直径 3 mm）低频电刺激干预，每天 30 min、每周 6 d、持续 1 周，强度为 16 mA，频率为 10 Hz，脉冲宽度为 250 μs，通断时间分别为 2 s 和 6 s，结果显示肌纤维横截面积和肌力均明显改善。值得注意的是，低于 16 Hz 的频率不足以产生明显的收缩。虽然 LFES 产生的收缩力（10~30 Hz）很低，但收缩力的持续时间可以持续 24 h 或更长时间，这是高频刺激所没有的效果[5]。Kitaoka 等[43]对大鼠比目鱼肌使用 100 Hz，通断时间分别为 3 s 和 7 s，在小腿三头肌运动点前后进行电刺激模拟抗阻运动，每组 10 次，5 组为 1 个周期，结果显示线粒体 Mfn1、Mfn2 和 Opa1 蛋白水平增加。说明 NMES 可能会通过调节线粒体蛋白表达从而控制线粒体质量、改善线粒体功能、减少超氧化物生成，抑制氧化应激，进而延缓肌肉萎缩。虽然 NMES 可通过影响线粒体延缓骨骼肌废用性萎缩，但对于其相关蛋白表达机制尚不清楚，需未来深入研究。
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4 小结
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废用状态的骨骼肌会经历一系列形态结构和代谢的改变，对于这些变化的病理生理机制，主要有长期废用导致的骨骼肌 MPS 减弱、骨骼肌 MPB 增强、肌细胞核丢失、线粒体功能减弱、肌卫星细胞凋亡增强、氧化应激水平升高等。然而对于骨骼肌废用性萎缩的主要机制是 MPS 降低还是 MPB 增强尚存在争议，这可能是因为蛋白质合成和降解之间存在复杂的串扰。广泛的临床应用和大量实验研究已经证明 NMES 对骨骼肌废用性萎缩的疗效。 NMES 治疗骨骼肌废用性萎缩的机制主要有：NMES 可通过激活 Akt 及 MAPK 途径促进 MPS；NMES 也会使得 MuRF1 减少，导致 UPS 途径的 MPB 减少； NMES 可通过促进卫星细胞增殖和再分化，及抑制肌生成抑制蛋白的合成来缓解废用性肌萎缩；对线粒体质量控制及功能改善也可能是 NMES 延缓肌萎缩的机制之一，其具体机制仍需要进一步深化研究。综上可知，虽然骨骼肌废用性萎缩发生的主要机制尚不明确，但 NMES 治疗骨骼肌废用性萎缩时促进 MPS 的作用比抑制 MPB 的作用更明显。
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NMES 已经被广泛应用于临床康复当中，大量动物实验也验证了 NMES 对骨骼肌废用性萎缩的干预效果。临床所使用的 NMES 仪可选择不同的波形、频率、波长、电流强度等，使用电极片进行刺激，比动物实验所使用电刺激设备更加完善。在骨骼肌废用性萎缩的机制研究中，以人为研究对象的研究使用临床 NMES 治疗仪进行干预，但动物实验中使用比较简单的电刺激仪器模拟临床进行肌群或目标肌肉的刺激，频率、波长、刺激时间等都是根据实验需求进行设定，且一般不考虑波形。虽然动物实验可以验证电刺激治疗骨骼肌废用性萎缩的机制，但实际效果与临床治疗效果有一定差异，故实验所使用 NMES 设备应与临床使用刺激仪器统一，参考临床电刺激方案进行干预，从而提高实验结论的可靠性。在骨骼肌废用性萎缩的临床治疗效果研究中，现有临床研究缺乏最佳电刺激方案的研究，不同人群的患者，如不同年龄阶段、性别等，或者对不同肌群进行治疗时，电刺激波形、频率、时间等均会影响治疗效果。故未来 NMES 用于骨骼肌康复治疗的研究应重点完善这部分研究，为更高效和精准地使用电刺激进行康复治疗提供±据，也为各种刺激器的研发提供理论参考。
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摘要
骨骼肌废用性萎缩是指长期制动或运动不足、机械负荷减少，引起的骨骼肌肌纤维变细、甚至消失，导致肌肉量减少，肌肉功能下降或丧失。其原因主要是在废用状态下，由于肌细胞能量不足、线粒体损伤、氧化应激等各种因素引起骨骼肌肌肉蛋白质合成下降，而骨骼肌肌肉蛋白质降解增强，导致骨骼肌肌肉蛋白质降解超过其合成。适宜的电刺激在骨骼肌废用性萎缩康复治疗中有较好的治疗效果，但其治疗机制尚不清晰。本文根据在废用状态下骨骼肌发生形态结构、生理代谢等方面的变化及其相关病理生理机制，综述了国内外神经肌肉电刺激对骨骼肌废用性萎缩康复治疗机制的研究及进展，期望对骨骼肌废用性萎缩临床康复治疗计划的制定和研发相关神经肌肉电刺激设备提供参考。