摘要
高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）是急性胰腺炎的重要亚型，其发病机制涉及多因素相互作用，主要包括脂质代谢紊乱、炎症反应、微循环障碍、氧化应激、钙超载等。目前就HTG-AP的治疗并未有规范治疗指南，临床研究显示，中西医结合治疗可缩短病程，减少并发症，该文针对HTG-AP发病机制以及中医药治疗策略进行综述。
关键词
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常见的消化系统疾病之一，因其病情多变且难以预测其进展，给患者带来巨大的心理、生理和经济负担[1-2]。近年研究表明，高甘油三酯血症性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）已成为AP的三大常见病因之一[3]。据报道，HTG-AP在所有AP病例中的比例高达22%[4]，其中，在三酰甘油>22.6 mmol/L的个体中，AP患病率高达48%[5]，尤其近年来，随着饮食结构的变化，我国HTG-AP发病率呈逐年上升趋势，以年轻化、重症化、易复发、并发症多为主要临床特点，已成为AP的主要病因[6]。多项研究已证实，HTG-AP具有较高的病死率，易并发多器官衰竭、感染性胰腺坏死等并发症，住院时间更长，再入院率也更高[7-8]。此外，HTG-AP还具有很高的复发性，尤其见于年轻的糖尿病患者[9]。
阐明HTG-AP的发病机制有助于延缓该病进展，为HTG-AP患者提供精准个体化治疗策略。目前HTG-AP发病机制研究多集中于脂质代谢、微循环障碍、炎症反应及遗传因素等方向[10]。随着柜内外对HTG-AP的发病机制及治疗研究的深入，中医药治疗的独到见解使中药方剂成为治疗HTG-AP的研究热点。中医学认为饮食不节、过食肥甘致脾胃受损，痰湿内生、湿热蕴结，终致气滞血瘀而发为胰腺炎。传统医学对胰腺炎认识较早，大承气汤、大柴胡汤、柴芩承气汤、清胰汤、龙胆泻肝汤等中药方剂已广泛应用于胰腺炎临床治疗，效果显著。目前关于中医药治疗HTG-AP的研究较少，本文总结HTG-AP发病机制及中医药治疗的研究进展，为中医药治疗HTG-AP提供更多治疗思路与理论依据。
1 HTG-AP发病机制
1.1 脂质代谢紊乱
脂质代谢在HTG-AP发生和发展过程中发挥重要作用，过量甘油三酯（TG）水解可产生游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和甘油。TG对胰腺无本质毒性，但胰腺腺泡细胞富含脂肪酶，脂肪酶将TG分解为FFA，引起脂毒性[11]。研究表明FFA与HTG-AP发生的相关性，持续血浆TG升高可导致TG在其他部位（包括胰腺）积聚，而胰腺脂肪酶可使胰腺组织释放FFA，从而增加胰腺发生HTG-AP的风险[12]。高水平FFA还可促进炎症介质释放、内质网应激、氧化应激及血液黏滞度增加，进而导致胰腺微循环障碍，综上，TG水平越高，HTG-AP的发生风险越大，此外，随着TG水平升高，患者发生全身炎症反应综合征、多器官衰竭及死亡的风险显著增加[13-16]。因此，FFA被广泛认为是导致HTG-AP的关键因素之一。
1.2 炎症反应
HTG-AP的发病机制复杂，炎症反应亦是其发病的核心环节之一。脂质代谢紊乱与炎症反应存在错综复杂的联系，两者相互影响。FFA用于能量生产越多，产生的细胞毒性副产物就越多，诱导的炎性介质释放就越多，从而引发瀑布样炎性级联反应。炎症介质积累是导致胰腺腺泡细胞坏死及多器官功能障碍的重要原因[17-18]。HTG-AP患者体内过多的脂质颗粒形成微栓子，阻塞血管，导致组织缺血缺氧，大量产生活性氧（ROS），进一步激活如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症介质，促进白细胞浸润，从而形成“炎症风暴”[19]。FFA亦可导致线粒体功能障碍，ROS产生增加，进而激活核因子κB（NF-κB）通路，触发促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）表达[20]。此外，FFA还可通过激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体，促进IL-1β与IL-18的成熟及释放，从而放大局部炎症反应[21]。综上所述，炎症反应显著影响HTG-AP进程。
1.3 微循环障碍
HTG-AP患者的脂质代谢紊乱还会导致胰腺微循环功能障碍，胰腺中央动脉是胰腺腺叶唯一的供血动脉，一旦出现循环障碍，可引起相应部位胰腺炎的发作。HTG-AP中胰腺微循环障碍的病理改变复杂，包括血管活性因子的局部分泌、血管通透性增加、缺血、再灌注、血管内凝血和白细胞黏附等多方面作用[5]。过多的FFA导致胰腺微循环功能障碍，进而加重胰腺缺血、炎症和组织损伤，形成恶性循环。首先，过高的TG可减缓胰腺血流量，不仅可使血液黏度升高，还可使纤溶酶原激活抑制物活性增高，从而导致血栓易于形成，造成微循环灌注恶化[22-23]；其次，FFA可直接作用于血管，损伤血管内皮，使HTG-AP患者的血液处于高凝状态，诱发胰腺微循环障碍[24]。可见，微循环障碍在HTG-AP中既是病理结果，也是驱动疾病进程的重要环节。
1.4 氧化应激
氧化应激在HTG-AP的发病机制中亦扮演重要角色。氧化应激是由ROS的产生和抗氧化防御系统之间的不平衡引起的，通过招募和激活炎症细胞而加速炎症反应，炎症反应加剧氧化应激反应，形成恶性循环[25-26]。动物研究证实，在HTG-AP模型中，ROS轻度增加时，它作为炎症信号通路本身的介质，增强趋化因子、细胞因子及黏附因子的表达，进而促进炎症反应，导致胰腺坏死并促进疾病进展[27-28]。另有研究通过构建HTG-AP大鼠模型观察到，随着血清FFA水平上升，其脂质过氧化物含量、氮氧化物的表达增加，导致氧化应激损伤[29-30]。综上，氧化应激并非独立存在，而是与FFA、炎症反应、微循环障碍等机制相互交织，构成复杂的病理网络。未来研究应深入阐明氧化应激的具体信号通路，为靶向治疗提供更多理论基础。
1.5 钙超载
Ca2+参与机体的多种生理功能和代谢过程，是机体内重要的第二信使。钙信号异常可导致胰蛋白酶原激活，胰腺内钙超载是胰腺炎的另一个关键机制。FFA可与细胞外钙相互作用，在重症急性胰腺炎中引起低钙血症[31]。此外，FFA还可通过激活细胞内通路，促使内质网钙库释放Ca2+。胞质Ca2+超载促使线粒体过量摄取Ca2+，引发线粒体膜电位崩溃、ROS爆发，最终导致腺泡细胞凋亡或坏死。这一过程与胰腺炎严重程度密切相关[32]。研究表明，HTG-AP模型胰腺组织细胞内Ca2+浓度与脂质代谢紊乱显著相关，当血清甘油三酯浓度≥11.3 mmol/L时，FFA生成显著增加，与钙超载的发生呈正相关[33]。Ca2+浓度升高还可引发胰蛋白酶原激活、线粒体损伤、细胞自噬异常、内质网应激及NF-κB途径激活等事件，进而介导腺泡细胞损伤或死亡[34]。因此，调控钙超载未来可能可能成为治疗HTG-AP的潜在靶点。
2 中医药治疗HTG-AP
中医学将HTG-AP归为“腹痛”“胃脘痛”范畴，其诱发因素高脂血症，古代文献将血脂称为“痰浊”“膏脂”，现代学者提出高脂血症的“脂浊”“浊毒”概念，认为其多因脾胃气化失司，水谷精微输布失常，产生“痰”“浊”“湿”“瘀”等病理产物，损伤脏腑。近年研究发现，中药方剂如大承气汤、大柴胡汤、黄连温胆汤、大黄牡丹汤等方剂，以及泽泻、龙胆等中药，可保护肠黏膜屏障功能，防止菌群易位，降低血清TG和FFA水平，抑制炎症因子的释放，改善氧化应激状态，从而缩短病程，减少并发症的发生，降低患者病死率。
2.1 抗脂质代谢紊乱
中医药认为该环节属于“痰浊阻滞”“湿浊内停”，治疗应以健脾利湿、化痰降脂为主。中医药中许多方剂、药物已被证实具有化痰、降脂的功效。研究发现，黄连温胆汤可以通过调控NLRP3/caspase-1/IL-1β/IL-18通路来调节糖脂代谢，降低血脂水平[35]。华西医院研究团队通过脂质组学和分子生物学探讨柴芩承气汤中化合物与代谢酶之间的作用，发现柴芩承气汤通过调节肝脏介导的甘油磷脂代谢，从而缓解HTG-AP病情[36]。泽泻具有利水渗湿、化浊降脂的功效，在HTG-AP临床治疗中被广泛应用，小鼠试验表明，泽泻可显著降低空腹甘油三酯和胆固醇水平，并在体外显著改善脂质代谢[37]。基于网络药理学与Western blot分析预测并确定了泽泻汤的721个靶点，以及2486个与HLAP相关的靶点，结果表明，泽泻可降低HTG-AP模型大鼠的脂质代谢物、血清酶和炎性细胞因子水平，减轻胰腺和肝脏病理损伤，减少肝脏脂质积聚，降低胰腺组织中IL-1β和NLRP3的表达[38]。近年来对龙胆作用机制的进一步探索表明，龙胆具有抗高脂血症活性，而龙胆酸已被确定为其在体内的关键活性化合物，可通过调节TG代谢和甘油磷脂代谢发挥降脂作用[39]。
2.2 抑制炎症反应
中医认为炎症反应属于“火毒”或“热毒”，因此治疗当以清热解毒、凉血活血。传统医学研究发现多种方剂具有很好的抗炎作用。胡业顺等[40]研究发现大承气汤联合西医治疗HTG-AP的疗效确切，安全性良好，可以抑制全身性炎症反应，控制疾病进展。彭飞等[41]研究表明大承气汤可通过抑制JAK2/STAT和转录激活子信号通路降低炎症细胞因子水平。还有实验发现，给予大柴胡汤的小鼠胰腺腺泡损伤得到不同程度的缓解甚至逆转，说明大柴胡汤在缓解胰腺炎症细胞浸润和纤维化中发挥重要作用[42]。张瑞等[43]发现TNF-α和IL-8是重要的炎症因子，黄连温胆汤能抑制TNF-α和IL-8的表达从而抑制炎症反应。柴芩承气汤也被证实能够下调炎症因子如C反应蛋白、IL-6、TNF-α的表达，抑制胰腺炎相关信号通路，减轻胰腺炎症反应[44]。
2.3 调节微循环
微循环障碍在中医属“血瘀”的范畴，治疗以活血化瘀、通络止痛。临床常用大承气汤、大柴胡汤、大黄牡丹汤等，有研究从分子医学角度分析了大承气汤的药物组成和作用机制，表明其能通过抑制炎症因子的产生，减轻对血管内皮及微血管的损伤，改善血管通透性，从而调节微循环[45]。研究显示，大柴胡汤可抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子表达，降低微血管通透性，从而改善胰腺微循环，对脏器具有保护作用[46]。胡园园[47]通过对比研究发现大黄牡丹汤可有效抑制血小板聚集，促进血管舒张，改善胰腺局部微循环，加速康复进程。
2.4 抗氧化应激
氧化应激是FFA诱发胰腺腺泡细胞损伤的关键机制。中医理论中“毒损脉络”理论，治则包括清热解毒和扶正固本。大承气汤、大柴胡汤及黄连温胆汤均被证实可改善氧化应激。研究表明，大承气汤能够提高体内超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制丙二醛（MDA）生成，减轻HTG-AP动物模型的胰腺损伤和氧化应激反应[48]。大柴胡汤可增加早期HTG-AP患者氧化应激标志物SOD的活性，改善氧化应激失衡，抑制病情进展，促进胰腺功能恢复[49]。冼峰等[50]研究表明黄连温胆汤可显著提高超氧化物歧化酶水平，提示其可通过影响氧化应激指标从而改善氧化应激状态。
2.5 抑制钙超载
钙超载在中医理论中虽无直接表述，但可通过“气血失调”“脏腑功能失调”“正虚邪侵”理论阐释其病理机制。多项临床研究表明，许多中药被证实具有减轻钙超载的作用，生脉汤、加味参附颗粒、益气活血汤等可通过促进肌浆网/内质网Ca2+-ATP酶2a型和钠-钙交换体1表达，减少细胞内Ca2+超载，另一方面，通过抑制RyR2和CaMKII表达减少Ca2+释放，并通过抑制ERK1/2下调GATA4表达及降低B型利钠肽水平[51]。人参提取物人参皂苷近年研究发现其能抑制钙通道并调节钙泵活性，从而有效减轻钙超载[52]。王继浩等[53]通过动物模型实验发现黄芪、川芎可有效抑制细胞内Ca2+流，提高细胞活力，对钙超载所致细胞损伤具有保护作用。
3 结论
HTG-AP作为一种与代谢紊乱密切相关的急重症，其发病机制复杂，FFA、炎症、微循环障碍、氧化应激、钙超载等环节相互交织，需多维度干预。近年来，中医药在HTG-AP的治疗中展现出独特优势，通过多靶点、多途径干预疾病进程，在中医药治疗HTG-AP取得显著进展，但多数研究聚焦于单一复方或成分的作用，缺乏对中药“多成分-多靶点-多通路”作用模式的系统解析。随着现代科学技术与传统医学的深度融合，中医药有望在HTG-AP的精准治疗中发挥更大作用，为全球代谢性疾病的防治提供中国方案。