摘要
目的：研究三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤对痰瘀互结型乳腺增生患者血清雌二醇（E2），泌乳素（PRL），中医证候积分，乳腺肿块评分及VAS评分的影响。方法：选取我院2022年2月—2024年2月收治的133例痰瘀互结型乳腺增生患者，按随机数字表法分为对照组（66例，采用三苯氧胺治疗）和观察组（67例，采用三苯氧胺+贝蒌散结舒乳汤治疗）。比较两组乳腺导管直径及腺体厚径，血清E2、PRL水平，中医证候积分，乳腺肿块评分及VAS评分。结果：观察组临床总有效率为97.01%，高于对照组的84.85%（χ2=4.519，P=0.046）。治疗后，观察组腺体厚度及乳腺导管最粗管径低于对照组（P＜0.05）。观察组的中医积分改善效果显著优于对照组（P＜0.05）。治疗后，观察组患者血清激素水平E2、PRL明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组肿块积分，VAS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤可有效治疗痰瘀互结型乳腺增生患者，改善患者腺体厚度及乳腺导管最粗管径，调节血清激素水平，改善中医证候积分及乳腺肿块评分，值得临床推广应用。
Abstract
Objective To investigate the effects of tamoxifen combined with Beilou Sanjie Shuru decoction on serum estradiol (E2), prolactin (PRL), TCM syndrome score, breast mass score and VAS score in patients with breast hyperplasia of phlegm and blood stasis intermingled type. Methods A total of 133 patients with breast hyperplasia of phlegm and blood stasis intermingled type admitted to hospital from February 2022 to February 2024 were selected and divided into control group (66 cases, treated with tamoxifen) and the observation group (67 cases, treated with tamoxifen combined with Beilou Sanjie Shuru decoction) according to the random number table method. The diameters of breast ducts and glandular thickness diameters, serum E2 and PRL levels, TCM syndrome scores, breast mass scores and VAS scores were compared between the two groups. Results The total clinical efficacy rate of the observation group was 97.01%, which was higher than that of the control group (84.85%) (χ²=4.519, P=0.046). After treatment, the glandular thickness and thickest diameter of the mammary duct in the observation group were lower than those in the control group (P< 0.05). The improvement effect of the TCM syndrome score in the observation group was significantly better than that in the control group (P<0.05). After treatment, the serum E2 and PRL levels in the observation group were significantly lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). After treatment, the breast mass score and VAS score of the observation group were significantly lower than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion Tamoxifen combined with Beilou Sanjie Shuru decoction can effectively treat patients with breast hyperplasia of phlegm and blood stasis intermingled type, reduce the thickness of the gland and the thickest diameter of the breast duct, regulate serum hormone levels, and improve the TCM syndrome score and breast mass score. It is worthy of clinical application.
Keywords
乳腺增生的发生与多种因素有关，包括情志不畅、气滞血瘀、湿热蕴结等[1]。在中医理论中，痰瘀互结是导致乳腺增生的重要病机，肝在中医理论中主疏泄，调节情志。如果情绪长期不舒畅，肝气郁结，则会导致气滞血瘀，进而形成痰瘀[2]。研究表明肝郁气滞不仅影响气血的正常运行，还可能导致乳腺气血不畅，形成肿块或疼痛[3]。《外科正宗》载“乳癖乃乳肿结核”。痰瘀互结是乳腺增生的重要病理基础。“气为血之帅，血为气之母”[4]。气行则血行，气滞则血瘀。痰瘀互结常表现为乳房肿块、疼痛、经血不调等症状。痰是一种病理产物，常常由湿气凝聚而成[5]。痰阻乳腺可能表现为乳房胀痛、肿块等症状。有中医研究表明抑郁或焦虑等情志内伤是乳腺增生的重要诱因，情志不舒，肝气郁结，气滞血瘀，进而形成痰瘀，特别是脾虚、肝郁体质者，更容易导致气血运行不畅，形成痰瘀互阻[6]。贝蒌散结舒乳汤中药成分多为具有疏肝解郁，健脾益气的药材，可以调节乳腺功能，改善症状。但是，关于三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤治疗痰瘀互结型乳腺增生鲜有报道，本研究以133例痰瘀互结型乳腺增生患者作为研究对象，探讨三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤治疗的临床效果，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年2月—2024年2月我院乳腺外科收治的133例痰瘀互结型乳腺增生患者。纳入标准：1）经前乳房胀痛；2）可触及乳腺组织增生肿块。3）B超检查明确乳腺组织增生肿块。4）年龄18~60岁。排除标准：1）1个月内未接受类似治疗；2）合并其他乳腺疾病；3）肝肾功能障碍；4）伴有精神异常或沟通障碍。
按随机数字表法分为两组，观察组67例，年龄21~56（35.28±3.75）岁；BMI23~28（24.83±2.764）kg/m2；病程6个月~8年，平均病程（8.50±2.77）个月。对照组66例，年龄21~57（35.49±3.28）岁；BMI 23~28（24.29±2.71）kg/m2；病程6个月~9年，平均病程（8.49±2.6）月。本研究通过我院伦理委员会审批同意（批号：2022-LW-12），所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
对照组：予三苯氧胺（国药准字H32021472，江苏恒瑞医药股份有限公司），月经周期第5天开始服用，10 mg/次，2次/d，连续治疗2个月。观察组：在对照组基础上加用贝蒌散结舒乳汤，方剂组成：瓜蒌18 g，浙贝母15 g，柴胡9 g，赤芍15 g，橘叶12 g，香附12 g，白术12 g，三棱15 g，莪术15 g，丝瓜络12 g，白芥子10 g，郁金15 g，白芷12 g，川芎12 g。煎煮方法：每剂药材加纯化水500 mL浸泡30 min，武火煮沸后转文火持续煎煮30 min，过滤取汁200 mL；药渣再加300 mL纯化水，武火煮沸后文火煎煮20 min，过滤取汁150 mL；两次药液混合后共350 mL，分早晚两次温服（早饭后30 min服175 mL，晚饭后30 min服175 mL）。疗程：10 d为1疗程，疗程间停药3 d，连续治疗2个月（共5个疗程，含4次停药间隔）。
1.3 观察指标及疗效判定
1）临床疗效判定标准[7]：显效：临床疼痛症状全部消失，肿块消失；X线等影像学检查未发现乳腺增生。有效：临床症状有所好转，X线等影像学检查发现肿块直径小于原有肿块的1/2，乳痛消失或减轻。无效：临床症状无改善。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。2）乳腺增生痰淤中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则》[8]评价，各项证候分值为0~3分，一共评价4个证候，总分越高提示症状越严重。3）利用超声检查患者左侧、右侧的乳腺导管直径及腺体厚径。4）血清激素水平：治疗前后，在患者月经周期的第2~5天内采集空腹静脉血，采用放射免疫分析法检测患者血清雌二醇（estradiol，E2）、泌乳素（prolactin，PRL）水平。血清E2检测试剂盒购自北京北方生物技术研究所（批号：20220115、20240108），PRL检测试剂盒购自天津九鼎医学生物工程有限公司（批号：20220203、20240210），使用仪器均为西安核仪器厂生产的XH-6020型放射免疫计数器。5）乳房肿块评分：分别对肿块大小、硬度和疼痛情况进行评分，无肿块为0分，肿块直径≤2 cm为3分，2~5 cm为6分，＞5 cm为9分。6）采用视觉模拟量表（VAS）评定患者治疗前后的疼痛程度。
1.4 统计学方法
使用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较
观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1两组临床疗效比较
注：a与对照组比较，P＜0.05
2.2 两组中医证候积分比较
治疗后，两组中医证候积分均低于治疗前，且观察组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2两组中医证候积分比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.3 两组左右导管直径对比
治疗后，两组左右侧的导管直径均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表3。
表3两组左右导管直径比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.4 两组左右乳腺腺体厚径对比
治疗后，两组左右乳腺腺体厚径均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表4。
表4两组左右乳腺腺体厚径比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.5 两组血清激素水平比较
治疗后，两组血清E2、PRL均低于治疗前，且观察组的E2，PRL水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表5。
表5两组血清激素水平比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
2.6 两组肿块积分及VAS评分比较
治疗后，两组肿块积分及VAS评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表6。
表6两组肿块积分及VAS评分比较
注：a与对照组比较，P＜0.05；b与同组治疗前比较，P＜0.05
3 讨论
乳腺疾病是女性常见的疾病之一，特别是乳腺增生和囊肿等疾病，常伴随痰瘀互结的病理表现[9-10]。在中医理论中，痰不仅指代体内的痰液，还泛指由于脏腑功能失调而导致的各种病理产物，包括水湿、瘀血等。乳腺增生中的痰多因脾虚、气滞导致的湿气聚集，形成痰邪，进而阻碍乳腺的正常气血运行。瘀血即血液循环不畅，常因外伤、气滞等因素导致。瘀血会阻碍气血流通，造成组织缺血缺氧。在乳腺增生中，瘀血可能导致乳腺组织的增生、硬结等病理病理变化。贝蒌散结舒乳汤作为治疗痰瘀互结型乳腺增生的有效方剂，其组方思路与临床应用基于中医经典理论传承并融合了地方中医流派的实践经验。中医对乳腺增生（属“乳癖”范畴）的认识可追溯至多部经典著作，《外科正宗》明确提出“乳癖为乳肿结核”，指出其核心病机为“气滞痰凝、瘀血阻滞”，与本研究中“痰瘀互结”的辨证分型高度契合。本研究所用贝蒌散结舒乳汤以“理气-化痰-活血”为纲：柴胡、香附疏肝行气；瓜蒌、浙贝母、白芥子化痰散结；三棱、莪术、赤芍、川芎破血逐瘀；白术健脾杜痰源；郁金解郁调肝脾。全方针对“痰瘀互结”核心病机。结果证实，该方联合三苯氧胺可显著降低乳腺厚度和导管管径，下调E2与PRL水平，并减轻肿块和疼痛，提示“痰瘀并治”思路在痰瘀互结型乳腺增生中具有确切临床价值。
在临床传承方面，该方剂融合了安徽地区新安医学流派的特色，并经地方名老中医实践优化。新安医学（源于安徽徽州）以“重视气血，善化痰逐瘀”著称，对乳腺疾病的治疗强调“疏肝兼健脾，散结兼扶正”，贝蒌散结舒乳汤中“理气-化痰-活血”三法并举的组方特点，与新安医学代表医家汪机《外科理例》中“乳癖治当疏气、化痰、破瘀”的学术思想一脉相承[11]。该方剂源于合肥市名老中医曹辉教授（本研究通信作者）团队的临床实践，曹辉教授师承新安医学传人，结合40余年乳腺疾病诊疗经验，在经典方剂“柴胡疏肝散”“海藻玉壶汤”基础上化裁而成：保留柴胡、香附疏肝之核心，增瓜蒌、浙贝母增强化痰之力，加三棱、莪术强化逐瘀之效，形成更贴合“痰瘀互结”证的专属方剂[12]。
3.1 三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤对痰瘀互结型乳腺增生患者临床疗效及中医证候积分的影响
本研究发现，三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤可提高痰瘀互结型乳腺增生患者的临床疗效，中医证候积分优于常规治疗患者，其机制为三苯氧胺作为一种选择性雌激素受体调节剂，具有抗雌激素作用[13]。贝蒌散结舒乳汤是中医方剂，主要用于化痰、活血、调理乳腺功能[12]。三苯氧胺能够通过拮抗雌激素在乳腺组织中的作用，减少乳腺细胞的增生，降低乳腺病变风险[14]。贝蒌散结舒乳汤包含瓜蒌、浙贝母、柴胡，赤芍、橘叶等药材，瓜蒌含有三萜皂苷、黄酮类及氨基酸等，具有清热化痰、抑制炎症、镇痛的作用，橘叶含挥发油、黄酮类，类胡萝卜素等成分，可祛除痰瘀，发挥活血化瘀、理气的作用，贝母碱、贝母皂苷等生物碱及糖类，具有清热解毒、化痰止咳的功效[15]。赤芍含有芍药苷、鞣质等成分，具有活血化瘀、镇痛的作用，方中柴胡可疏肝解郁，作为君药可发挥疏肝解郁的功效，调和表里，有助于缓解乳腺胀痛，改善情绪。白芍可养血柔肝，缓急止痛，可与郁金共为臣药，化瘀散结[16]。药理学研究证实白芍中白芍苷能够抑制促炎细胞因子的释放，如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[17]，从而减轻乳腺组织的炎症反应，有利于缓解乳腺部位的疼痛和不适。香附可理气解郁、调经止痛，可帮助疏通乳腺，改善气滞；郁金可活血化瘀、清热解毒，促进血行，减少肿块；莪术可行气破血、消积散结，可用于乳腺结节的治疗，有助于化解肿块。诸药合用可活血化瘀，化痰散结。
3.2 三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤对痰瘀互结型乳腺增生患者腺体厚度及乳腺导管直径的影响
三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤治疗后痰瘀互结型乳腺增生患者左侧、右侧导管直径及左右腺体厚径均优于常规治疗组，这是因为三苯氧胺可发挥抗雌激素作用，通过阻断雌激素受体，抑制雌激素对乳腺组织的刺激，从而减轻乳腺腺体的增生和肿胀。贝蒌散结舒乳汤可促进血液循环，减少乳腺内的淤血和痰湿，从而减轻肿块和腺体厚度。赤芍、川芎、三棱、莪术具有明显的活血化瘀作用，能够促进血液循环，消散瘀血，减少乳腺组织中痰瘀积聚，降低腺体厚度。临床研究表明贝蒌散通过改善微循环，增强局部血流，有助于营养物质的供给和代谢废物的排出，从而缓解乳腺增生症状[18]。此外，方中瓜蒌、浙贝母、丝瓜络，能够帮助清除乳腺内的痰湿，缓解导管阻塞，减轻乳腺内的压迫感，促进乳腺的健康状态。柴胡、香附、橘叶可理气解郁，能够调和气机，减轻情志因素影响。白术、白芷具有健脾利湿的作用，能够改善脾胃的功能，减少体内的湿气，从而减轻乳腺的痰湿积聚，同时可增强脾脏的运化功能，减少体内湿邪，从而改善乳腺状态。郁金、白芥子具有一定的镇痛作用，可以缓解乳腺部位的疼痛和不适，通过影响神经传导，减轻痛觉敏感性，促进患者康复[19]。
血清激素E2即雌激素，它是由卵巢分泌的一种通过受体激活参与机体多种功能的激素，主要调控情绪及女性生理功能的作用。而PRL是由垂体前叶的泌乳细胞合成和分泌的重要激素，其参与了多种生理功能，如调控女性激素及乳汁分泌。相关研究表明，PRL还能够调控乳腺细胞增殖和凋亡[20]。本研究结果显示，观察组治疗后的血清激素水平E2、PRL显著低于对照组，肿块积分及VAS评分显著低于对照组。原因主要为三苯氧胺作为选择性雌激素受体调节剂，可直接竞争结合乳腺靶细胞雌激素受体，抑制E2介导的腺体增生信号传导，同时负反馈抑制垂体前叶PRL释放；贝蒌散结舒乳汤中柴胡、香附疏肝解郁并下调下丘脑-垂体-性腺轴兴奋性，瓜蒌、浙贝母化痰降浊以改善乳腺局部微循环，三棱、莪术破血逐瘀以加速肿块内炎症吸收，共同作用降低雌激素微环境浓度与PRL分泌，从而协同促进肿块缩小并提高疼痛阈值。
综上所述，三苯氧胺联合贝蒌散结舒乳汤治疗能显著改善痰瘀互结型乳腺增生患者的腺体厚度、乳腺导管最粗管径、血清激素水平、肿块大小、疼痛程度及临床疗效。