摘要
目的：探究自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗溃疡性直肠炎（UP）的疗效及对血清白细胞介素10（IL-10）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平的影响。方法：选择我院2021年3月—2023年12月收治的UP患者90例，按随机数字表法分为治疗组（采用自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片）和对照组（采用美沙拉嗪肠溶片），每组45例。比较两组的临床疗效、炎症因子水平、肠道屏障功能指标、中医证候积分、直肠镜检查评分、炎症性肠病问卷（IBDQ）评分及不良反应情况。结果：治疗组的总有效率高于对照组（95.56% vs 80.00%，P＜0.05）。治疗后，两组肿瘤坏死因子α（TNF-α）、MCP-1水平比治疗前均降低，治疗组降幅更大（P＜0.05）；两组IL-10水平均升高，治疗组增幅更大（P＜0.05）。治疗后，两组二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸水平比治疗前均降低，治疗组降幅更大（P＜0.05）。治疗后，两组中医证候积分比治疗前均降低，治疗组降幅更大（P＜0.05）。治疗后，两组直肠镜检查评分比治疗前均降低，治疗组降幅更大（P＜0.05）；两组IBDQ评分比治疗前均升高，治疗组增幅更大（P＜0.05）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：采用自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗UP能够改善患者的临床症状，减轻炎症反应，修复肠道屏障功能，疗效显著。
关键词
Abstract
Objective To investigate the healing effect of a self-made proctitis enema formula rectal instillation combined with mesalazine enteric coated tablets in treating ulcerative proctitis (UP) and its impacts on levels of serum interleukin-10 (IL-10) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Methods Selecting 90 patients with UP who were treated in our hospital from March 2021 to December 2023, and were divided into treatment group (treatment plan: self-designed proctitis enema prescription combined with mesalazine enteric-coated tablets) and control group (treatment plan: mesalazine enteric-coated tablets) by random number table method, 45 cases each. The healing effect, inflammatory factors, intestinal barrier function indicators, traditional Chinese medicine syndrome scores, colonoscopy scores, inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) scores, and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group (95.56% vs 80.00%, P<0.05). After treatment, the levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and MCP-1 in both groups decreased compared to before treatment, with a greater decrease observed in the treatment group (P<0.05); both groups showed an increase in IL-10 level, with a greater increase observed in the treatment group (P<0.05). After treatment, the levels of diamine oxidase (DAO) and D-lactate in both groups decreased compared to before treatment, with a greater decrease observed in the treatment group (P<0.05). After treatment, the scores of traditional Chinese medicine syndrome in both groups decreased compared to before treatment, and the decrease was larger in the treatment group (P<0.05). After treatment, both groups showed a decrease in rectal examination scores compared to before treatment, with the treatment group showing a greater decrease (P<0.05). Both groups showed an increase in IBDQ scores compared to before treatment, with the treatment group showing a greater increase (P<0.05). There was no statistically obvious difference in adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusion The use of a self-made proctitis enema formula rectal instillation combined with mesalazine enteric coated tablets can improve the clinical symptoms of UP patients, reduce inflammatory reactions, and repair intestinal barrier function, with obvious healing effects.
溃疡性直肠炎（ulcerative proctitis，UP）是指局限于直肠的炎症，以直肠黏膜炎性反应为主要特点，其临床症状表现为便血、排便频率增加、腹痛、腹泻等[1]。目前临床上将美沙拉嗪作为UP的一线治疗药物，但美沙拉嗪的药效会随着时间推移而降低，部分患者会产生耐药性，而且因其为口服药物，毒性较大，可能会出现恶心呕吐、腹痛等不良反应[2-3]。因此，亟需寻找提高UP患者疗效的方法。中医学将UP归于“痢疾”“肠澼”等范畴，其病机在于湿热邪毒下注大肠，致腑气不通、气血凝滞，湿热与气血搏结于肠络，最终导致血败肉腐而成脓[4]。本研究基于“肠病宜导”的中医治则，创新性地将传统灌肠疗法与现代技术结合，一方面，自拟直肠炎灌肠方遵循“清热燥湿以祛邪、凉血和营以止痢”的组方原则，并借助电脑灌肠治疗机的精密控温、恒速滴注技术，实现药物直达病位，量效可控，充分体现了中医外治法“直达病所，速效减毒”的学术特点，构建具有中医特色的灌肠治疗体系[5]。但目前关于中药灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪治疗UP的研究较少。基于此，本研究拟分析自拟方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗UP的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2021年3月—2023年12月收治的UP患者90例，纳入标准：1）符合UC的诊断标准[6]，辨证分型为大肠湿热证[7]；2）年龄14~67岁；3）病变距肛缘15 cm以内；4）患者签署知情同意书。排除标准：1）肛门关闭不严或收缩功能不良；2）病变部位超出直肠；3）不适应灌肠治疗；4）伴有其他感染性直肠炎；5）肠道出现器质性病变或合并严重并发症；6）病情危重；7）对本研究使用药物过敏；8）妊娠或哺乳期妇女；9）无法正常沟通者。本研究获得本院医学伦理委员会批准同意[编号：2020050（申）]。按随机数字表法将本组患者分为治疗组和对照组，各45例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1两组一般资料比较
1.2 治疗方法
对照组：口服美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148，规格0.25 g/片）治疗。每日3次，每次2片，7 d为1个疗程，共治疗3个疗程。
治疗组：给予美沙拉嗪肠溶片联合自拟灌肠方治疗。美沙拉嗪肠溶片用药方案同对照组。采用电脑灌肠治疗机将灌肠方直肠滴入治疗，灌肠方组成：白头翁、秦皮、虎杖、鸡血藤、茜草各15 g，黄柏、白及、五倍子各10 g，黄连6 g，马齿苋20 g。先以小火将中药煎至200 mL，煎煮时持续搅拌，确保药液均匀。1剂/d，早晚各灌肠1次。药液温度控制在36～40℃，采用计算机控制的灌肠设备，操作前于灌肠管尖端涂抹适量润滑剂，指导患者取左侧卧姿，双膝屈曲，随后轻柔缓慢地将导管插入肛门直至直肠，先向脐部方向推进约3 cm，再向尾骨方向深入10～20 cm。整个过程保持动作轻柔缓慢。直肠滴注给药时，调节滴速为60滴/min。滴注完成后，要求患者取头低臀高位，并适当调整体位，使药物与肠道黏膜充分接触。7 d为1个疗程，共治疗3个疗程。
1.3 观察指标
1）临床疗效[7]（主要指标）：患者临床症状基本消失，结肠镜检查显示溃疡、糜烂等基本消失，视为显效；临床症状有所好转，结肠镜检查显示有轻度溃疡症状，视为有效；未达到上述标准则视为无效。总有效率=（显效例数＋有效例数）/总数×100%。2）炎症因子（主要指标）：治疗前后抽取患者静脉血5 mL，采用ELISA双抗体夹心法检测血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）（试剂盒购自天津越腾生物技术有限公司）、白细胞介素-10（interleukin 10，IL-10）（试剂盒来自武汉菲越生物科技有限公司）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）（试剂盒来自上海西唐生物科技有限公司）水平。3）肠道屏障功能（次要指标）：检测患者治疗前后血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸水平，检测方法为分光光度法，试剂盒购自北京灵宝科技有限公司。4）中医证候积分（次要指标）：参考《中药新药临床研究指南原则》[8]，对两组患者治疗前后的腹泻、血便、腹痛、里急后重等症状进行评估，以0、1、2、3分表示症状的无、轻、中、重度。5）直肠镜检查评分（次要指标）：治疗前后采用Baron标准评分[9]。4分：黏膜散在溃疡；3分：黏膜自发性出血；2分：黏膜红斑，接触性出血；1分：黏膜充血，血管纹理减少；0分：正常黏膜。6）炎症性肠病问卷（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）评分[10]（次要指标）：使用IBDQ评估患者治疗前后的胃肠症状、全身症状、情感能力、社会能力，总分32~224分，分数越高提示患者状态越好。7）不良反应（次要指标）：治疗期间，记录患者出现的不良反应，包括肛门坠胀、腹痛、恶心呕吐、药液保留不足等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0软件分析数据，符合正态分布的计量资料用表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验，计数资料采用n（%）表示，两组比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
治疗组的总有效率大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2两组临床疗效比较
注：a与对照组比较，P＜0.05
2.2 两组炎症因子比较
治疗后，两组TNF-α、MCP-1水平均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组IL-10水平均升高，且治疗组大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3两组治疗前后炎症因子水平比较
注：a与同组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05
2.3 两组肠道屏障功能指标比较
治疗后，两组DAO、D-乳酸水平均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。
表4两组肠道屏障功能指标比较
注：a与同组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05
2.4 两组中医证候积分比较
治疗后，两组中医证候积分均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。
2.5 两组直肠镜检查评分、IBDQ评分比较
治疗后，两组直肠镜检查评分均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组IBDQ评分均升高，且治疗组大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。
2.6 两组不良反应比较
两组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。
表5两组中医证候积分比较
注：a与同组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05
表6两组直肠镜检查评分、IBDQ评分比较
注：a与同组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组比较，P＜0.05
表7两组不良反应比较
3 讨论
本研究采用自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗UP，结果显示治疗组总有效率较高，且IBDQ评分和中医证候积分改善幅度较为明显，说明自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗UP效果显著，可有效改善临床症状，提高患者生活质量。
中医学认为，本病是因湿邪易下行侵袭大肠，又因湿邪黏滞导致脾脏运化功能减弱，进而引起体内湿浊内聚；湿热、外邪蕴结于肠道，湿热郁蒸，气血运行不畅，致肠腑脂膜络脉受损，以致便血腹痛迁延难愈。本研究自拟的直肠炎灌肠方中白头翁清热解毒、凉血止痢；黄柏清热燥湿、泻火退蒸、解毒疗疮；黄连清热燥湿、泻火解毒，与黄柏联用可清利中焦脾胃之湿热，兼能清下焦之热毒；秦皮清热燥湿；虎杖祛风利湿、散瘀止痛、止咳化痰；白及收敛止血、消肿生肌；五倍子敛肺降火、涩肠止泻、止血、收湿敛疮；鸡血藤补血活血、通络；茜草凉血止血、祛瘀通经；马齿苋清热解毒、凉血止血，诸药合用共奏清热化湿、泻火解毒、凉血止血的功效。同时，将药物直肠滴入可使药液均匀流入病灶，既能避免药物在经过消化道和肝脏时被消化或代谢，还可使药物直接被肠黏膜直接吸收，缩短药物起效时间[11]。
肠道屏障是身体与外部环境之间防止病原抗原入侵的重要屏障，在维持内部稳态方面起着至关重要的作用，现在普遍认为，肠黏膜屏障的异常是启动和促进溃疡性结肠炎发展的基本病理机制[12]。肠道感染和炎症因子可诱导肠黏膜屏障功能异常，导致肠道黏膜通透性增加，大量细菌和抗原进入固有层，激活异常黏膜免疫反应，肠道黏膜屏障功能受损[13]。TNF-α可诱导一氧化氮的合成，而一氧化氮会引发肠黏膜细胞损伤，进而导致溃疡性结肠炎固有层内的微血管受损，破坏肠黏膜的微循环，加剧肠道的缺血与缺氧状况[14]。MCP-1作为炎症因子，在促进炎症性巨噬细胞向结肠募集的过程中发挥着至关重要的作用[15]。IL-10是一种抗炎因子，通过多种机制在肠道炎症反应中发挥关键的抗炎作用，包括调节T淋巴细胞活性以及抑制炎症因子的合成与释放[16]。本研究显示，治疗后，治疗组血清TNF-α、IL-10、MCP-1水平变化显著，且治疗组直肠镜检查评分更低，提示中药自拟灌肠方联合美沙拉嗪肠溶片治疗可抑制肠黏膜炎症反应，分析其原因可能为美沙拉嗪能够有效地抑制细胞因子的合成以及白细胞与黏膜的附着，其药物活性成分可通过胃酸环境直达肠道，从而抑制肠黏膜炎症反应[17]。中药自拟灌肠方中黄连、黄柏等具有清热解毒、减轻黏膜炎症的功效，二者协同作用，可有效改善患者体内炎症。DAO是哺乳动物肠道黏膜细胞内的一种酶，当黏膜细胞受损时，细胞内的DAO会释放到血液中，使血清DAO水平升高；D-乳酸是胃肠道内多种细菌的代谢产物，在正常情况下，体内的D-乳酸含量较低且保持相对稳定，然而当肠黏膜屏障受到损害时，更多的D-乳酸会透过受损的肠黏膜进入血液循环，导致血液中的D-乳酸浓度显著升高[18]。本研究显示，治疗组治疗后血清DAO、D-乳酸水平变化显著，且治疗组直肠镜检查评分更低，提示中药自拟灌肠方联合美沙拉嗪肠溶片治疗可有效改善肠道屏障功能，减轻肠黏膜病变程度。分析其原因可能为中药自拟灌肠方中白头翁中的三萜皂苷具有抑制大肠杆菌和肠道病毒、抗炎以及调节免疫等多种作用[19]；黄连能够有效对抗包括大肠杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌在内的多种细菌[20]；马齿苋具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗溃疡和抗癌活性[21]。另通过灌肠给药可以直达病变黏膜，其中五倍子等含有鞣质成分在溃疡面形成蛋白质保护膜，实现局部愈合，与美沙拉嗪肠溶片联用，二者协同作用可有效促进黏膜愈合。对比两组不良反应无明显差异，表明中药自拟灌肠方联合美沙拉嗪肠溶片治疗溃疡性结肠炎未增加药物风险，较为安全可靠。但本研究存在一定不足之处，受到纳入排除标准严格控制、资金等因素限制，致样本量较少，来源于同一地域，仅为“大肠湿热证”同一证型，研究证型单一，数据存在一定局限，后续将增加样本量，扩展地域来源及证型，进行大样本、多中心研究。
综上所述，采用自拟直肠炎灌肠方直肠滴入联合美沙拉嗪肠溶片治疗UP能够改善患者的临床症状，减轻炎症反应，并修复肠道屏障功能，疗效显著。